A deep learning model for structure-based bioactivity optimization and its application in the bioactivity optimization of a SARS-CoV-2 main protease inhibitor
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Le résumé fourni par la source
Bioactivity optimization is a crucial and technical task in the early stages of drug discovery , traditionally carried out through iterative substituent optimization, a process that is often both time-consuming and expensive. To address this challenge, we present Pocket-StrMod, a deep-learning model tailored for structure-based bioactivity optimization. Pocket-StrMod employs an autoregressive flow-based architecture, optimizing molecules within a specific protein binding pocket while explicitly incorporating chemical expertise. It synchronously optimizes all substituents by generating atoms and covalent bonds at designated sites within a molecular scaffold nestled inside a protein pocket. We applied this model to optimize the bioactivity of Hit1 , an inhibitor of the SARS-CoV-2 main protease (M pro ) with initially poor bioactivity (IC 50 : 34.56 μM). Following two rounds of optimization, six compounds were selected for synthesis and bioactivity testing. This led to the discovery of C5 , a potent compound with an IC 50 value of 33.6 nM, marking a remarkable 1028-fold improvement over Hit1 . Furthermore, C5 demonstrated promising in vitro antiviral activity against SARS-CoV-2. Collectively, these findings underscore the great potential of deep learning in facilitating rapid and cost-effective bioactivity optimization in the early phases of drug development .
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- A deep learning model for structure-based bioactivity optimization and its application in the bioactivity optimization of a SARS-CoV-2 main protease inhibitor
- Date Crossref
- 01/07/2025
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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West China Medical Center of Sichuan University West China Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Sichuan University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Sichuan International Studies University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institute of Computing Technology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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HitGen Inc. Lead Generation Unit pays non établi dans la noticeEntreprise
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Key Laboratory of Intelligent Information Processing pays non établi dans la noticeStructure de recherche
West China Hospital — West China Medical Center of Sichuan University, Sichuan University et Sichuan International Studies University, avec 3 autres affiliations.
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