Discovery and Early Optimization of 1 H -Indole-2-carboxamides with Anti- Trypanosoma cruzi Activity
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Le résumé fourni par la source
High Resolution Image Download MS PowerPoint Slide Chagas disease (CD), caused by the flagellate protozoan Trypanosoma cruzi, is a neglected tropical disease endemic in 21 countries. The only two antiparasitic drugs approved for its treatment, benznidazole and nifurtimox, have significant drawbacks. We present herein the optimization of a series of substituted indoles that were identified through phenotypic screening against T. cruzi . Early lead compounds with balanced potency and physicochemical properties were advanced to animal studies but showed limited plasma exposure. Medicinal chemistry strategies were used to improve metabolic stability and solubility, but unfortunately, this effort failed to yield compounds with improvements in both exposure and potency. Still, the best compound was progressed for a proof-of-concept efficacy study using acute and chronic mice models of Chagas disease. Despite showing antiparasitic activity in these in vivo studies, the optimization work with this series was stopped due to unfavorable drug metabolism and pharmacokinetic (DMPK) properties and a deprioritized mechanism of action (CYP51 inhibition).
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Discovery and Early Optimization of 1 <i>H</i> -Indole-2-carboxamides with Anti- <i>Trypanosoma cruzi</i> Activity
- Date Crossref
- 31/03/2025
- Éditeur
- American Chemical Society (ACS)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Drugs for Neglected Diseases Initiative pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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FZU ‒ Institute of Physics of the Academy of Sciences of the Czech Republic pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Northeastern University Chemistry and Chemical Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universidade de São Paulo pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institute of Chemistry pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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State University of Campinas Institute of Chemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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São Carlos Institute of Physics pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of São Paulo Institute of Biomedical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Pharmaceutical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Drugs for Neglected Diseases Initiative et FZU ‒ Institute of Physics of the Academy of Sciences of the Czech Republic, avec 7 autres affiliations.
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