T-cell receptors identified by a personalized antigen-agnostic screening approach target shared neoantigen KRAS Q61H
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Le résumé fourni par la source
Adoptive cell therapy (ACT) with TCR-engineered T-cells represents a promising alternative to TIL- or CAR-T therapies for patients with advanced solid cancers. Currently, selection of therapeutic TCRs critically depends on knowing the target antigens, a condition excluding most patients from treatment. Direct antigen-agnostic identification of tumor-specific T-cell clonotypes and TCR-T manufacturing using their TCRs can advance ACT for patients with aggressive solid cancers. We present a method to identify tumor-specific clonotypes from surgical specimens by comparing TCRβ-chain repertoires of TILs and adjacent tissue-resident lymphocytes. In six out of seven NSCLC-patients analyzed, our selection of tumor-specific clonotypes based on TIL-abundance and high tumor-to-nontumor frequency ratios was confirmed by gene expression signatures determined by scRNA-Seq. In three patients, we demonstrated that predicted tumor-specific clonotypes reacted against autologous tumors. For one of these patients, we engineered TCR-T cells with four candidate tumor-specific TCRs that showed reactivity against the patient’s tumor and HLA-matched NSCLC cell lines. The TCR-T cells were then used to screen for candidate neoantigens and aberrantly expressed antigens. Three TCRs recognized recurrent driver-mutation KRAS Q61H-peptide ILDTAG H EEY presented by HLA-A*01:01. The TCRs were also dominant in a tumor relapse, one was found in cell free DNA. The finding of homologous TCRs in independent KRAS Q61H-positive cancers suggests a therapeutic opportunity for HLA-matched patients with KRAS Q61H-expressing tumors.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- T-cell receptors identified by a personalized antigen-agnostic screening approach target shared neoantigen KRAS Q61H
- Date Crossref
- 17/03/2025
- Éditeur
- Frontiers Media SA
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Johannes Gutenberg University Mainz Internal Medicine III pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Medical Center of the Johannes Gutenberg University Mainz pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Boehringer Ingelheim (Austria) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Vivantes Klinikum pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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HSDiagnomics GmbH pays non établi dans la noticeEntreprise
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TheryCell GmbH pays non établi dans la noticeEntreprise
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GmbH & Co KG. Boehringer Ingelheim RCV pays non établi dans la noticeEntreprise
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Vivantes Clinic Neukölln Vivantes Pathology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
Internal Medicine III — Johannes Gutenberg University Mainz, University Medical Center of the Johannes Gutenberg University Mainz et Boehringer Ingelheim (Austria), avec 5 autres affiliations.
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