Proteasomal processing of the viral replicase ORF1 facilitates HEV-induced liver fibrosis
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Le résumé fourni par la source
Chronic infections with hepatitis E virus (HEV), especially those of genotype 3 (G3), frequently lead to liver fibrosis and cirrhosis in patients. However, the causation and mechanism of liver fibrosis triggered by chronic HEV infection remain poorly understood. Here, we found that the viral multiple-domain replicase (ORF1) undergoes unique ubiquitin–proteasomal processing leading to formation of the H EV- D erived S MAD A ctivator (HDSA), a viral polypeptide lacking putative helicase and RNA polymerase domains. The HDSA is stable, non-HSP90-bound, localizes to the nucleus, and is abundant in G3 HEV-infected hepatocytes of various origins. Markedly, the HDSA in hepatocytes potentiates the fibrogenic TGF-β/SMAD pathway by forming compact complexes with SMAD3 to facilitate its promoter binding and coactivator recruitment, leading to significant fibrosis in HEV-susceptible gerbils. Virus infection–induced liver fibrosis in HEV-susceptible gerbils could be prevented by mutating the residues P989C, A990C, and A991C (PAA-3C) within ORF1, which are required for proteasomal processing. Thus, we have identified a viral protein derived from host proteasomal processing, defined its notable role in liver fibrosis and highlighted the nature of an unanticipated host–HEV interaction that facilitates hepatitis E pathogenesis.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Proteasomal processing of the viral replicase ORF1 facilitates HEV-induced liver fibrosis
- Date Crossref
- 12/03/2025
- Éditeur
- National Academy of Sciences
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Zhejiang Lab pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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First Affiliated Hospital Zhejiang University Institute of Intelligent Medicine pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Zhejiang University Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery and Zhejiang Provincial Key Laboratory of Pancreatic Disease pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Zhejiang Gongshang University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Zhejiang Cancer Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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South China Agricultural University State Key Laboratory for Animal Disease Control and Prevention pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Westlake University Department of Thoracic Cancer pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Hangzhou Cancer Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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College of Food Science and Biotechnology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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College of Veterinary Medicine Guangdong Laboratory for Lingnan Modern Agriculture pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Zhejiang Lab, Institute of Intelligent Medicine — First Affiliated Hospital Zhejiang University et Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery and Zhejiang Provincial Key Laboratory of Pancreatic Disease — Zhejiang University, avec 7 autres affiliations.
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