An Fc-SPINK1 fusion protein inhibits pancreatic inflammation in a mouse model
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Abstract Pancreatitis results from premature activation and impaired inactivation of pancreatic proteases, primarily trypsin, leading to self-digestion, tissue necrosis, fibrosis, and inflammation. SPINK1 is a pancreas-specific inhibitor of trypsin that prevents premature trypsin activation, and could be a candidate therapeutic. However, because of its small size, SPINK1 would be subject to rapid renal clearance, making it ineffective. To construct a long half-life therapeutic inhibitor of trypsin for pancreatitis treatment we fused this protein to the C-terminus of an IgG1 antibody Fc element, increasing the size to ∼78 kDa, thereby exceeding the renal clearance threshold and providing for FcRn-mediated recycling out of cells. A non-glycosylated form of Fc-SPINK1 was expressed in the yeast Pichia pastoris . Fc-SPINK1 inhibits trypsin enzyme activity in vitro . The blood pharmacokinetics in mice are consistent with a three-compartment distribution model and a terminal half-life of ∼3 days. In a caerulein-induced mouse model of pancreatitis, Fc-SPINK1 significantly ameliorated cell death and immune cell infiltration. We developed an automated image analysis technique to quantify pancreatitis-associated loss of tissue cohesion, and found that Fc-SPINK1 also reduced this effect. This study demonstrates the potential of Fc-SPINK1 as a rationally designed therapy for pancreatitis.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- An Fc-SPINK1 fusion protein inhibits pancreatic inflammation in a mouse model
- Date Crossref
- 27/02/2025
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Harvard University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Center for Systems Biology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Offenburg University of Applied Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Heidelberg University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Department of Systems Biology pays non établi dans la noticeInstitution
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University of Applied Science Offenburg pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Faculty of Engineering Sciences Institute of Pharmacy and Molecular Biotechnology (IPMB) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Harvard University, Center for Systems Biology et Offenburg University of Applied Sciences, avec 4 autres affiliations.
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