Evolutionary adaptation to hyperstable microtubules selectively targets tubulins and is empowered by the spindle assembly checkpoint
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Le résumé fourni par la source
Microtubules are polymers required for chromosome segregation. Their drug-induced hyperstabilization impairs chromosome segregation and is an established anti-cancer therapy. How cells respond to microtubule hyperstabilization, however, is incompletely understood. To study this, we evolved budding yeast cells expressing a microtubule-hyperstabilizing tubulin mutant and isolated adapted strains. Aneuploidy of specific chromosomes carrying the microtubule regulators STU2 and VIK1/KAR3 was the first observable adaptation. In the longer run, aneuploidies were outcompeted by mutations in α- or β-tubulin, partially overlapping with mutations in cancer patients. Thus, compensation of microtubule hyperstabilization follows a restrained and reproducible path where new mutations combine with the original offending mutation on the same carrier. While partly compensatory, several mutations failed to re-establish fully normal microtubule dynamics. Sustained growth relied on the mitotic checkpoint, indicating that extended mitotic timing limits the genomic instability caused by reduced microtubule dynamics. Our results predict a potential vulnerability of cells resistant to microtubule-hyperstabilizing agents.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Evolutionary adaptation to hyperstable microtubules selectively targets tubulins and is empowered by the spindle assembly checkpoint
- Date Crossref
- 01/02/2025
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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IFOM pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Southwestern Medical Center Departments of Biophysics and Biochemistry pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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The University of Texas Southwestern Medical Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Centre National de la Recherche Scientifique pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Université de Bordeaux CNRS UMR5164 pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Immunology from Concept and Experiments to Translation pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Pázmány Péter Catholic University The AIRC Institute of Molecular Oncology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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The AIRC Institute of Molecular Oncology IFOM-ETS pays non établi dans la noticeStructure de recherche
IFOM, Departments of Biophysics and Biochemistry — Southwestern Medical Center et The University of Texas Southwestern Medical Center, avec 5 autres affiliations.
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