Membrane partition and structural reorganization induced by anti-psychotics with distinct clinical profiles
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ABSTRACT Antipsychotics (APs) are used in the treatment of severe mental disorders. Their mechanism of action involves interaction with multiple brain targets, notably the dopamine D2 receptors (D2R), where they compete with dopamine. Due to their lipophilic nature, APs also partition and accumulate in lipid membranes, particularly around the D2R and in synaptic vesicles. When intercalated into brain membranes, APs slowly accumulate and act as a reservoir, allowing their rapid release on demand to modulate neurotransmitter signaling. They also modify the physicochemical and mechanical properties of the lipid bilayer. These modifications can subsequently affect the conformational changes of embedded membrane proteins like the D2R. The present study investigated two major APs with different pharmacological and clinical profiles: chlorpromazine, which exerts its clinical activity mainly through a strong antagonistic action at the D2R, and clozapine, the weakest D2R antagonist of all APs. Surprisingly, although D2R antagonism is usually associated with AP potency, clozapine has repeatedly demonstrated clinical superior efficacy to all APs and is therefore recommended for treatment-resistant schizophrenia. The current work aims to extend the classical AP receptor mediated paradigmatic mode of action to their potential and unique membrane remodeling properties by thoroughly comparing their partitioning and impact on the physicochemical properties of the lipid membrane. Lipid model membranes mimicking synaptic vesicles have been investigated using a combination of several biophysical methods. The study aims to determine how the partitioning of the two APs modifies membrane order, phase transition, thickness, elasticity, phase separation, membrane integrity and charge. Differences have been demonstrated between these two compounds, which may further differ both over time as they accumulate as well as depending on their pre- or post-synaptic location.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Membrane partition and structural reorganization induced by anti-psychotics with distinct clinical profiles
- Date Crossref
- 13/02/2025
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Centre National de la Recherche Scientifique pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Université de Bordeaux pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Chimie et Biologie des Membranes et des Nanoobjects pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Institut Polytechnique de Bordeaux pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Bulgarian Academy of Sciences pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Institute of Biophysics and Biomedical Engineering pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Maryland Institute for Physical Science and Technology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Chimie ParisTech pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Université Paris Sciences et Lettres pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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École Normale Supérieure - PSL pays non établi dans la noticeInstitution
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Sorbonne Université Centre de Recherche Saint-Antoine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Chimie Physique et Chimie du Vivant pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Centre National de la Recherche Scientifique, Université de Bordeaux et Chimie et Biologie des Membranes et des Nanoobjects, avec 9 autres affiliations.
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