Identification of Antituberculars with Favorable Potency and Pharmacokinetics through Structure-Based and Ligand-Based Modeling
Rattachement africain : us. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
ABSTRACT Drug discovery is inherently challenged by a multiple criteria decision making problem. The arduous path from hit discovery through lead optimization and preclinical candidate selection necessitates the evolution of a plethora of molecular properties. In this study, we focus on the hit discovery phase while beginning to address multiple criteria critical to the development of novel therapeutics to treat Mycobacterium tuberculosis infection. We develop a hybrid structure- and ligand-based pipeline for nominating diverse inhibitors targeting the β-ketoacyl synthase KasA by employing a Bayesian optimization-guided docking method and an ensemble model for compound nominations based on machine learning models for in vitro antibacterial efficacy, as characterized by minimum inhibitory concentration (MIC), and mouse pharmacokinetic (PK) plasma exposure. The application of our pipeline to the Enamine HTS library of 2.1M molecules resulted in the selection of 93 compounds, the experimental validation of which revealed exceptional PK (41%) and MIC (19%) success rates. Twelve compounds meet hit-like criteria in terms of MIC and PK profile and represent promising seeds for future drug discovery programs.
Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.
Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Identification of Antituberculars with Favorable Potency and Pharmacokinetics through Structure-Based and Ligand-Based Modeling
- Date Crossref
- 04/02/2025
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
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The State University of New Jersey Rutgers pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Rutgers New Jersey Medical School pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Massachusetts Institute of Technology Department of Chemical Engineering pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Hackensack Meridian Health pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Center for Discovery pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Rutgers University – New Jersey Medical School Department of Pharmacology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Rutgers University New Jersey Medical School Department of Medicine and the Ruy V. Lourenço Center for the Study of Emerging and Re-emerging Pathogens pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Rutgers — The State University of New Jersey, Rutgers New Jersey Medical School et Department of Chemical Engineering — Massachusetts Institute of Technology, avec 4 autres affiliations.
Une affiliation ne permet pas de déduire la nationalité d’un auteur.