Effects of HMG CoA reductase ( HMGCR ) deficiency on skeletal muscle development
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Pathogenic variants in HMGCR were recently linked to a limb-girdle muscular dystrophy (LGMD) phenotype. The protein product HMG CoA reductase (HMGCR) catalyzes a key component of the cholesterol synthesis pathway. The two other muscle diseases associated with HMGCR, statin-associated myopathy (SAM) and autoimmune anti-HMGCR myopathy, are not inherited in a Mendelian pattern. Statins inhibit HMGCR activity to generate their cholesterol-lowering effects and are known to cause multiple types of adverse effects on skeletal muscle, while the antibodies associated with anti-HMGCR myopathy specifically target this enzyme. The mechanism linking pathogenic variants in HMGCR with skeletal muscle dysfunction is unclear. We knocked down Hmgcr in mouse skeletal myoblasts, knocked down hmgcr in Drosophila, and expressed three pathogenic HMGCR variants (c.1327C>T, p.Arg443Trp; c.1522_1524delTCT, p.Ser508del; and c.1621G>A, p.Ala541Thr) in Hmgcr knockdown mouse myoblasts. Hmgcr deficiency was associated with decreased proliferation, increased apoptosis, and impaired myotube fusion. Transcriptome sequencing of Hmgcr knockdown versus control myoblasts revealed differential expression involving mitochondrial function, with corresponding differences in cellular oxygen consumption rates. Both ubiquitous and muscle-specific knockdown of hmgcr in Drosophila led to lethality. Overexpression of reference HMGCR cDNA rescued myotube fusion in knockdown cells, whereas overexpression of the pathogenic variants of HMGCR cDNA did not. These results suggest that the three HMGCR-related muscle diseases share disease mechanisms related to skeletal muscle development.
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- Titre Crossref
- Effects of <scp>HMG CoA</scp> reductase ( <scp>HMGCR</scp> ) deficiency on skeletal muscle development
- Date Crossref
- 16/01/2025
- Éditeur
- Wiley
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Minnesota Medical Center Institute for Translational Neuroscience pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Boston Children's Hospital Division of Genetics and Genomics pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Harvard University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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National Institute of Neurological Disorders and Stroke Neuromuscular and Neurogenetic Disorders of Childhood Section pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Hospital Materno-Infantil Department of Pediatrics pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Hospital Sant Joan de Déu Barcelona Neuromuscular Unit pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Institut de Recerca Sant Joan de Déu pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Tufts Medical Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Minnesota Greg Marzolf Jr. Muscular Dystrophy Center and Department of Neurology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Department of Pediatrics Hospital Materno‐Infantil Las Palmas de Gran Canaria Spain pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Molecular Cardiology Research Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Institute for Translational Neuroscience — University of Minnesota Medical Center, Division of Genetics and Genomics — Boston Children's Hospital et Harvard University, avec 8 autres affiliations.
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