Glycogen synthase GYS1 overactivation contributes to glycogen insolubility and malto-oligoglucan-associated neurodegenerative disease
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Le résumé fourni par la source
Polyglucosans are glycogen molecules with overlong chains, which are hyperphosphorylated in the neurodegenerative Lafora disease (LD). Brain polyglucosan bodies (PBs) cause fatal neurodegenerative diseases including Lafora disease and adult polyglucosan body disease (ABPD), for which treatments, biomarkers, and good understanding of their pathogenesis are currently missing. Mutations in the genes for the phosphatase laforin or the E3 ubiquitin ligase malin can cause LD. By depleting PTG, an activator of the glycogen chain-elongating enzyme glycogen synthase (GYS1), in laforin- and malin-deficient LD mice, we show that abnormal glycogen chain lengths and not hyperphosphorylation underlie polyglucosan formation, and that polyglucosan bodies induce neuroinflammation. We provide evidence indicating that a small pool of overactive GYS1 contributes to glycogen insolubility in LD and APBD. In contrast to previous findings, metabolomics experiments using in situ-fixed brains reveal only modest metabolic changes in laforin-deficient mice. These changes are not replicated in malin-deficient or APBD mice, and are not normalized in rescued LD mice. Finally, we identify a pool of metabolically volatile malto-oligoglucans as a polyglucosan body- and neuroinflammation-associated brain energy source, and promising candidate biomarkers for LD and APBD, including malto-oligoglucans and the neurodegeneration marker CHI3L1/YKL40.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Glycogen synthase GYS1 overactivation contributes to glycogen insolubility and malto-oligoglucan-associated neurodegenerative disease
- Date Crossref
- 13/01/2025
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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The University of Texas Southwestern Medical Center Department of Pediatrics pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Colorado Denver pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Translational Research Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of the Sunshine Coast pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Mater Research Glycation and Diabetes Complications pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Hospital for Sick Children Program in Genetics and Genome Biology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Occupational Cancer Research Centre pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Southwestern Medical Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Colorado School of Medicine Biochemistry and Molecular Genetics Department pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Health pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Toronto Departments of Psychiatry and Physiology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Department of Pediatrics — The University of Texas Southwestern Medical Center, University of Colorado Denver et Translational Research Institute, avec 8 autres affiliations.
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