Myeloid cell–specific loss of NPC1 in mice recapitulates microgliosis and neurodegeneration in patients with Niemann-Pick type C disease
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Le résumé fourni par la source
Niemann-Pick type C (NPC) disease is an inherited lysosomal storage disorder mainly driven by mutations in the NPC1 gene, causing lipid accumulation within late endosomes/lysosomes and resulting in progressive neurodegeneration. Although microglial activation precedes neuronal loss, it remains elusive whether loss of the membrane protein NPC1 in microglia actively contributes to NPC pathology. In a mouse model with depletion of NPC1 in myeloid cells, we report severe alterations in microglial lipidomic profiles, including the enrichment of bis(monoacylglycero)phosphate, increased cholesterol, and a decrease in cholesteryl esters. Lipid dyshomeostasis was associated with microglial hyperactivity, marked by an increase in translocator protein 18 kDa (TSPO). These hyperactive microglia initiated a pathological cascade resembling NPC-like phenotypes, including a shortened life span, motor impairments, astrogliosis, neuroaxonal pathology, and increased neurofilament light chain (NF-L), a neuronal injury biomarker. As observed in the mouse model, patients with NPC showed increased NF-L in the blood and microglial hyperactivity, as visualized by TSPO-PET imaging. Reduced TSPO expression in blood-derived macrophages of patients with NPC was measured after N -acetyl- l -leucine treatment, which has been recently shown to have beneficial effects in patients with NPC, suggesting that TSPO is a potential marker to monitor therapeutic interventions for NPC. Conclusively, these results demonstrate that myeloid dysfunction, driven by the loss of NPC1, contributes to NPC disease and should be further investigated for therapeutic targeting and disease monitoring.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Myeloid cell–specific loss of NPC1 in mice recapitulates microgliosis and neurodegeneration in patients with Niemann-Pick type C disease
- Date Crossref
- 04/12/2024
- Éditeur
- American Association for the Advancement of Science (AAAS)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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German Center for Neurodegenerative Diseases pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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LMU Klinikum pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Ludwig-Maximilians-Universität München pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Denali Therapeutics (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Bernstein Center for Computational Neuroscience Munich pays non établi dans la noticeOrganisme public
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TUM Klinikum pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Munich Cluster for Systems Neurology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Technical University of Munich Institute of Neuronal Cell Biology (TUM-NZB) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institut für Neuropathologie pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Gothenburg Department of Psychiatry and Neurochemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Hospital of Bern pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
German Center for Neurodegenerative Diseases, LMU Klinikum et Ludwig-Maximilians-Universität München, avec 9 autres affiliations.
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