Dendritic cell effector mechanisms and tumor immune microenvironment infiltration define TLR8 modulation and PD-1 blockade
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Le résumé fourni par la source
The potent immunostimulatory effects of toll-like receptor 8 (TLR8) agonism in combination with PD-1 blockade have resulted in various preclinical investigations, yet the mechanism of action in humans remains unknown. To decipher the combinatory mode of action of TLR8 agonism and PD-1 blockade, we employed a unique, open-label, phase 1b pre-operative window of opportunity clinical trial (NCT03906526) in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) patients. Matched pre- and post-treatment tumor biopsies from the same lesion were obtained. We used single-cell RNA sequencing and custom multiplex staining to leverage the unique advantage of same-lesion longitudinal sampling. Patients receiving dual TLR8 agonism and anti-PD-1 blockade exhibited marked upregulation of innate immune effector genes and cytokines, highlighted by increased CLEC9A+ dendritic cell and CLEC7A/SYK expression. This was revealed via comparison with a previous cohort from an anti-PD-1 blockade monotherapy single-cell RNA sequencing study. Furthermore, in dual therapy patients, post-treatment mature dendritic cells increased in adjacency to CD8 + T-cells. Increased tumoral cytotoxic T-lymphocyte densities and expanded CXCL13 + CD8 + T-cell populations were observed in responders, with increased tertiary lymphoid structures (TLSs) across all three patients. This study provides key insights into the mode of action of TLR8 agonism and anti-PD-1 blockade immune targeting in HNSCC patients.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Dendritic cell effector mechanisms and tumor immune microenvironment infiltration define TLR8 modulation and PD-1 blockade
- Date Crossref
- 04/12/2024
- Éditeur
- Frontiers Media SA
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Broad Institute pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Massachusetts Eye and Ear Infirmary pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Harvard University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Massachusetts General Hospital Krantz Family Center for Cancer Research pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Center for Cancer Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Massachusetts Institute of Technology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Salve Regina University Department of Biology and Biomedical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Beth Israel Deaconess Medical Center Department of Pathology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Bristol-Myers Squibb (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Department of Medicine pays non établi dans la noticeInstitution
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Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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