Dual specific STAT3/5 degraders effectively block acute myeloid leukemia and natural killer/T cell lymphoma
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Le résumé fourni par la source
The transcription factors STAT3, STAT5A, and STAT5B steer hematopoiesis and immunity, but their enhanced expression and activation promote acute myeloid leukemia (AML) or natural killer/T cell lymphoma (NKCL). Current therapeutic strategies focus on blocking upstream tyrosine kinases to inhibit STAT3/5, but these kinase blockers are not selective against STAT3/5 activation and frequent resistance causes relapse, emphasizing the need for targeted drugs. We evaluated the efficacy of JPX-0700 and JPX-0750 as dual STAT3/5 binding inhibitors promoting protein degradation. JPX-0700/-0750 decreased the mRNA and protein levels of STAT3/5 targets involved in cancer survival, metabolism, and cell cycle progression, exhibiting nanomolar to low micromolar efficacy. They induced cell death and growth arrest in both AML/NKCL cell lines and primary AML patient blasts. We found that both AML/NKCL cells hijack STAT3/5 signaling through either upstream activating mutations in kinases, activating mutations in STAT3, mutational loss of negative STAT regulators, or genetic gains in anti-apoptotic, pro-proliferative, or epigenetic-modifying STAT3/5 targets. This emphasizes a vicious cycle for proliferation and survival through STAT3/5. Both JPX-0700/-0750 treatment reduced leukemic cell growth in human AML or NKCL xenograft mouse models significantly, being well tolerated by mice. Synergistic cell death was induced upon combinatorial use with approved chemotherapeutics in AML/NKCL cells.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Dual specific STAT3/5 degraders effectively block acute myeloid leukemia and natural killer/T cell lymphoma
- Date Crossref
- 28/11/2024
- Éditeur
- Wiley
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Veterinary Medicine Vienna Unit of Functional Cancer Genomics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Vienna General Hospital Department of Pathology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Christian Doppler Laboratory for Thermoelectricity pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Medical University of Vienna Department of Pathology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Toronto Centre for Medicinal Chemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Helsinki Hematology Research Unit Helsinki pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Helsinki University Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Institute for Molecular Medicine Finland pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Copenhagen Biotech Research and Innovation Centre (BRIC) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Cancer Society of Finland pays non établi dans la noticeInstitution
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St Anna Children's Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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St. Anna Children's Cancer Research Institute pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
Unit of Functional Cancer Genomics — University of Veterinary Medicine Vienna, Department of Pathology — Vienna General Hospital et Christian Doppler Laboratory for Thermoelectricity, avec 9 autres affiliations.
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