Chemogenetic activation of hepatic G12 signaling ameliorates hepatic steatosis and obesity
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Objective Hepatic steatosis , the early stage of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), currently lacks targeted pharmacological treatments. G protein-coupled receptors (GPCRs) in hepatocytes differentially regulate lipid metabolism depending on their coupling profile of G protein subtypes. Unlike G s , G i , and G q signaling, the role of G 12 signaling in hepatic steatosis remains elusive. The objective of this study was to investigate the effect of G 12 signaling on hepatic steatosis and obesity and its mechanisms. Methods We generated mice expressing a G 12 -coupled designer GPCR in a liver-specific manner. We performed phenotypic analysis in the mice under the condition of fasting (acute hepatic steatosis model) or high-fat diet feeding (chronic hepatic steatosis model). Results In acute and chronic hepatic steatosis models, chemogenetic activation of hepatic G 12 signaling suppressed the progression of hepatic steatosis. The treatment led to an increased triglyceride secretion with little effect on mitochondrial respiratory activity, fatty acid oxidation , de novo lipogenesis , and fatty acid uptake . Furthermore, in a high-fat-diet-induced obesity model, activation of the G 12 -coupled designer GPCR exerted anti-obesity effects with increased whole-body energy expenditure and fat oxidation . Anti-FGF21 antibody treatment showed that the anti-obesity effects of the hepatic G 12 D activation relied in part on the hepatokine FGF21 . Conclusions Our findings indicate that the activation of G 12 signaling in the liver has the potential to prevent hepatic steatosis and obesity. This discovery provides a strong rationale for the development of drugs targeting G 12 -coupled GPCRs expressed in the liver.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Chemogenetic activation of hepatic G12 signaling ameliorates hepatic steatosis and obesity
- Date Crossref
- 01/02/2025
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Tohoku University Department of Metabolism and Diabetes pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Kyoto University Center for Cancer Immunotherapy and Immunobiology (CCII) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Tsukuba International Institute for Integrative Sleep Medicine (WPI-IIIS) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Tsukuba International University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Kyoto Pharmaceutical University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Tohoku Medical and Pharmaceutical University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Graduate School of Pharmaceutical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Department of Metabolism and Diabetes — Tohoku University, Center for Cancer Immunotherapy and Immunobiology (CCII) — Kyoto University et International Institute for Integrative Sleep Medicine (WPI-IIIS) — University of Tsukuba, avec 4 autres affiliations.
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