Targeting LDL aggregation decreases atherosclerotic lipid burden in a humanized mouse model of familial hypercholesterolemia: Crucial role of ApoB100 conformational stabilization
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Background and aims Low-density lipoprotein (LDL) aggregation is nowadays considered a therapeutic target in atherosclerosis. DP3, the retro-enantio version of the sequence Gly 1127 -Cys 1140 of LRP1, efficiently inhibits LDL aggregation and foam cell in vitro formation. Here, we investigate whether DP3 modulates atherosclerosis in a humanized ApoB100, LDL receptor (LDLR) knockout mice ( Ldlr −/− hApoB1 00 Tg) and determine the potential LDL-related underlying mechanisms. Methods Tg mice were fed an HFD for 21 days to induce atherosclerosis and then randomized into three groups that received a daily subcutaneous administration (10 mg/kg) of i) vehicle, ii) DP3 peptide, or iii) a non-active peptide (IP321). The in vivo biodistribution of a fluorescent-labeled peptide version (TAMRA-DP3), and its colocalization with ApoB100 in the arterial intima, was analyzed by imaging system (IVIS) and confocal microscopy. Heart aortic roots were used for atherosclerosis detection and quantification. LDL functionality was analyzed by biochemical, biophysical, molecular, and cellular studies. Results Intimal neutral lipid accumulation in the aortic root was reduced in the DP3-treated group as compared to control groups. ApoB100 in LDLs from the DP3 group exhibited an increased percentage of α-helix secondary structures and decreased immunoreactivity to anti-ApoB100 antibodies. LDL from DP3-treated mice were protected against passive and sphingomyelinase (SMase)-induced aggregation, although they still experienced SMase-induced sphingomyelin phospholysis. In patients with familial hypercholesterolemia (FH), DP3 efficiently inhibited both SMase-induced phospholysis and aggregation. Conclusions DP3 peptide administration inhibits atherosclerosis by preserving the α-helix secondary structures of ApoB100 in a humanized ApoB100 murine model that mimicks the hallmark of human hypercholesterolemia.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Targeting LDL aggregation decreases atherosclerotic lipid burden in a humanized mouse model of familial hypercholesterolemia: Crucial role of ApoB100 conformational stabilization
- Date Crossref
- 01/11/2025
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Institut d'Investigacions Biomèdiques de Barcelona pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Universitat Autònoma de Barcelona pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centro de Investigación Biomédica en Red Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Hospital de Sant Pau pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Basilicata Laboratory of Bioinspired Materials pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Instituto de Investigación Sanitaria Aragón pays non établi dans la noticeInstitution
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Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Barcelona Biomedical Research Park pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Institute of Biomedical Research of Barcelona (IIBB)-Spanish National Research Council (CSIC) pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Institut de Recerca de l'Hospital Santa Creu i Sant Pau pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Department of Clinical Biochemistry Spain pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Institut de Recerca Sant Pau Grup d'Oncologia Ginecològica i Peritoneal pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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