rbfox1 LoF mutants show disrupted bdnf/trkb2 and crhb/nr3c2 expression and increased cortisol levels during development coupled with signs of allostatic overload in adulthood
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ABSTRACT Mutations in the RBFOX1 gene are associated with psychiatric disorders but how RBFOX1 influences psychiatric disorder vulnerability remains unclear. Recent studies showed that RBFOX proteins mediate the alternative splicing of PAC1, a critical HPA axis activator. Further, RBFOX1 dysfunction is linked to dysregulation of BDNF/TRKB, a pathway promoting neuroplasticity, neuronal survival, and stress resilience. Hence, RBFOX1 dysfunction may increase psychiatric disorder vulnerability via HPA axis dysregulation, leading to disrupted development and allostatic overload. To test this hypothesis, we generated a zebrafish rbfox1 loss of function (LoF) line and examined behavioural and molecular effects during development. We found that rbfox1 LoF mutants exhibited hyperactivity, impulsivity and heightened arousal, alongside alterations in proliferation – traits associated with neurodevelopmental and stress-related disorders. In adults, loss of rbfox1 function led to decreased fertility and survival, consistent with allostatic overload. At the molecular level, at larval stages rbfox1 mutants showed increased cortisol levels and disrupted expression of key stress-related genes ( bdnf, trkb2, pac1a-hop, crhb, nr3c2 ). Pharmacological intervention targeting TRKB restored crhb and nr3c2 gene expression and hyperactive and hyperarousal behaviours. In adults, dysregulation of crhb, nr3c2 and bdnf/trkb2 genes was only seen following acute stress exposure. Our findings reveal a fundamental role for RBFOX1 in integrating stress responses through its regulation of BDNF/TRKB and neuroendocrine signalling. Abstract Figure
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- <i>rbfox1</i> LoF mutants show disrupted <i>bdnf/trkb2</i> and <i>crhb/nr3c2</i> expression and increased cortisol levels during development coupled with signs of allostatic overload in adulthood
- Date Crossref
- 11/10/2024
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Queen Mary University of London pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Icahn School of Medicine at Mount Sinai Department of Genetics and Genomic Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universitat Internacional de Catalunya pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centre for Biomedical Network Research on Rare Diseases pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Centro de Investigación Biomédica en Red pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Sant Joan de Déu Research Foundation pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Universitat de Barcelona pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Biological and Behavioural Sciences Centre for Brain and Behaviour pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Barcelona pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Queen Mary University of London, Department of Genetics and Genomic Sciences — Icahn School of Medicine at Mount Sinai et Universitat Internacional de Catalunya, avec 9 autres affiliations.
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