FTO-mediated DSP m6A demethylation promotes an aggressive subtype of growth hormone-secreting pituitary neuroendocrine tumors
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Le résumé fourni par la source
Growth hormone-secreting pituitary neuroendocrine tumors can be pathologically classified into densely granulated (DGGH) and sparsely granulated types (SGGH). SGGH is more aggressive and associated with a poorer prognosis. While epigenetic regulation is vital in tumorigenesis and progression, the role of N 6 -methyladenosine (m 6 A) in aggressive behavior has yet to be elucidated. We performed m 6 A-sequencing on tumor samples from 8 DGGH and 8 SGGH patients, complemented by a suite of assays including ELISA, immuno-histochemistry, -blotting and -fluorescence, qPCR, MeRIP, RIP, and RNA stability experiments, aiming to delineate the influence of m 6 A on tumor behavior. We further assessed the therapeutic potential of targeted drugs using cell cultures, organoid models, and animal studies. We discovered a significant reduction of m 6 A levels in SGGH compared to DGGH, with an elevated expression of fat mass and obesity-associated protein (FTO), an m 6 A demethylase, in SGGH subtype. Series of in vivo and in vitro experiments demonstrated that FTO inhibition in tumor cells robustly diminishes hypoxia resistance, attenuates growth hormone secretion, and augments responsiveness to octreotide. Mechanically, FTO-mediated m 6 A demethylation destabilizes desmoplakin (DSP) mRNA, mediated by the m 6 A reader FMR1, leading to prohibited desmosome integrity and enhanced tumor hypoxia tolerance. Targeting the FTO-DSP-SSTR2 axis curtailed growth hormone secretion, therefor sensitizing tumors to octreotide therapy. Our study reveals the critical role of FTO in the aggressive growth hormone-secreting pituitary neuroendocrine tumors subtype and suggests FTO may represent a new therapeutic target for refractory/persistent SGGH.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- FTO-mediated DSP m6A demethylation promotes an aggressive subtype of growth hormone-secreting pituitary neuroendocrine tumors
- Date Crossref
- 20/09/2024
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Sun Yat-sen University State Key Laboratory of Oncology in South China pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Sun Yat-sen University Cancer Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Fudan University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Huashan Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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NewYork–Presbyterian Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Columbia University Irving Medical Center Department of Pathology and Cell Biology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Shanghai Medical College Department of Neurosurgery pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Pharmaceutical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
State Key Laboratory of Oncology in South China — Sun Yat-sen University, Sun Yat-sen University Cancer Center et Fudan University, avec 6 autres affiliations.
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