The HLA-E/NKG2A axis identifies a therapeutic vulnerability in BCG-unresponsive bladder cancer
Rattachement africain : us, dk, il, gb. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
ABSTRACT Background Bacillus Calmette-Guérin (BCG) is the standard of care treatment for high-risk non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC), yet many patients develop recurrent disease despite evidence of ongoing immune activation. We investigated mechanisms of immune escape in BCG-unresponsive tumors and evaluated the therapeutic potential of targeting the HLA-E/NKG2A axis. Methods Single-cell RNA sequencing, spatial immunophenotyping, proteomic profiling, and functional ex vivo assays were performed using tumors and urine samples from patients with BCG-naïve and BCG-unresponsive NMIBC. Results BCG-unresponsive tumors were enriched for HLA-E-expressing malignant cells compared with BCG-naïve tumors. Increased HLA-E expression was associated with enhanced IFN-γ signaling and was induced by IFN-γ stimulation in primary tumor cells and bladder cancer tumor lines. Spatial analyses demonstrated accumulation of NKG2A + NK and CD8 T cells in proximity to HLA-E high tumor cells, with increased NKG2A:HLA-E interactions in BCG-unresponsive tumors. Despite high expression of cytotoxic mediators, NKG2A + effector cells displayed impaired degranulation. Blockade of NKG2A with monalizumab restored degranulation of and cytotoxicity by tumor-infiltrating lymphocytes in autologous tumor co-cultures. Conclusions BCG-unresponsive NMIBC tumors are enriched for HLA-E-expressing tumor cells and NKG2A + effector lymphocytes, with increased engagement of the HLA-E/NKG2A axis within the tumor microenvironment. These findings identify the HLA-E/NKG2A axis as a therapeutic vulnerability and provide a rationale for clinical evaluation of NKG2A blockade as a bladder-sparing strategy for patients with BCG-unresponsive disease.
Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.
Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- The HLA-E/NKG2A axis identifies a therapeutic vulnerability in BCG-unresponsive bladder cancer
- Date Crossref
- 03/09/2024
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
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Icahn School of Medicine at Mount Sinai Department of Immunology and Immunotherapy pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Aarhus University Hospital Department of Molecular Medicine pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Cornell University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Lander Institute pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Weill Cornell Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Aarhus University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Columbia University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Brunel University of London pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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AstraZeneca (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Vagelos College of Physicians and Surgeons Department of Pediatrics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Brunel University London Center for Inflammation research and Translational Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Department of Immunology and Immunotherapy — Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Department of Molecular Medicine — Aarhus University Hospital et Cornell University, avec 8 autres affiliations.
Une affiliation ne permet pas de déduire la nationalité d’un auteur.