Dual A2A/A2B Adenosine Receptor Antagonist M1069 Counteracts Immunosuppressive Mechanisms of Adenosine and Reduces Tumor Growth In Vivo
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Le résumé fourni par la source
While A2A adenosine receptor (AR) was considered as a major contributor to adenosine-mediated immunosuppression, A2B, having the lowest affinity to adenosine, has also emerged as a potential contributor to tumor promotion. Therefore, in adenosine-rich tumor microenvironment (TME), where A2B could be complementary and/or compensatory to A2A, simultaneous targeting of A2A and A2B ARs can provide higher potential for cancer immunotherapy. We developed M1069-a highly selective dual antagonist of the A2A and A2B AR. In assays with primary human and murine immune cells, M1069 rescued IL2 production from T cells (A2A dependent) and inhibited VEGF production by myeloid cells (A2B dependent) in adenosine-high settings. M1069 also demonstrated superior suppression of the secretion of protumorigenic cytokines CXCL1, CXCL5, and rescue of IL12 secretion from adenosine-differentiated dendritic cells compared to an A2A-selective antagonist (A2Ai). In a one-way mixed lymphocyte reaction (MLR) assay, adenosine-differentiated human and murine dendritic cells treated with M1069 demonstrated superior T-cell stimulatory activity compared to dendritic cells differentiated in presence of A2Ai. In vivo, M1069 decreased tumor growth as a monotherapy and enhanced antitumor activity of bintrafusp alfa (BA) or cisplatin in syngeneic adenosinehi/CD73hi 4T1 breast tumor model, but not in the CD73 knockout 4T1 tumor model or in adenosinelow/CD73low MC38 murine colon carcinoma model. In summary, our dual A2A/A2B AR antagonist M1069 may counteract immune-suppressive mechanisms of high concentrations of adenosine in vitro and in vivo and enhance the antitumor activity of other agents, including BA and cisplatin.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Dual A2A/A2B Adenosine Receptor Antagonist M1069 Counteracts Immunosuppressive Mechanisms of Adenosine and Reduces Tumor Growth <i>In Vivo</i>
- Date Crossref
- 20/08/2024
- Éditeur
- American Association for Cancer Research (AACR)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Merck KGaA pays non établi dans la noticeEntreprise
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Ono Pharmaceutical (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Merck Serono S.p.A. (Italy) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Inc. (United States) EMD Serono pays non établi dans la noticeEntreprise
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Merz (Germany) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Domain Therapeutics (France) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Darmstadt pays non établi dans la noticeInstitution
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Merck (Germany) pays non établi dans la noticeInstitution
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Billerica pays non établi dans la noticeInstitution
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Merck KGaA, Ono Pharmaceutical (United States) et Merck Serono S.p.A. (Italy), avec 9 autres affiliations.
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