Dynamic PET reveals compartmentalized brain and lung tissue antibiotic exposures of tuberculosis drugs
Rattachement africain : us, in. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Tuberculosis (TB) remains a leading cause of death, but antibiotic treatments for tuberculous meningitis, the deadliest form of TB, are based on those developed for pulmonary TB and not optimized for brain penetration. Here, we perform first-in-human dynamic 18F-pretomanid positron emission tomography (PET) in eight human subjects to visualize 18F-pretomanid biodistribution as concentration-time exposures in multiple compartments (NCT05609552), demonstrating preferential brain versus lung tissue partitioning. Preferential, antibiotic-specific partitioning into brain or lung tissues of several antibiotics, active against multidrug resistant (MDR) Mycobacterium tuberculosis strains, are confirmed in experimentally-infected mice and rabbits, using dynamic PET with chemically identical antibiotic radioanalogs, and postmortem mass spectrometry measurements. PET-facilitated pharmacokinetic modeling predicts human dosing necessary to attain therapeutic brain exposures. These data are used to design optimized, pretomanid-based regimens which are evaluated at human equipotent dosing in a mouse model of TB meningitis, demonstrating excellent bactericidal activity without an increase in intracerebral inflammation or brain injury. Importantly, several antibiotic regimens demonstrate discordant activities in brain and lung tissues in the same animal, correlating with tissue antibiotic exposures. These data provide a mechanistic basis for the compartmentalized activities of antibiotic regimens, with important implications for developing treatments for meningitis and other infections in compartments with unique antibiotic penetration. Antibiotic treatments for tuberculous meningitis, the deadliest form of tuberculosis, are not optimized. Here, PET in human and animal studies is used to measure the biodistribution of several antibiotics to develop optimized regimens for drug-resistant tuberculous meningitis.
Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.
Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Dynamic PET reveals compartmentalized brain and lung tissue antibiotic exposures of tuberculosis drugs
- Date Crossref
- 14/08/2024
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
-
Johns Hopkins University Center for Infection and Inflammation Imaging Research pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Johns Hopkins Medicine pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
-
University of Maryland Center for Translational Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
The State University of New Jersey Rutgers pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Rutgers New Jersey Medical School pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
University of Florida Infectious Disease Pharmacokinetics Laboratory pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Florida College pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Manipal Academy of Higher Education pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Department of Pharmacology pays non établi dans la noticeInstitution
-
Manipal University Centre for Pharmacometrics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Center for Infection and Inflammation Imaging Research — Johns Hopkins University, Johns Hopkins Medicine et Center for Translational Medicine — University of Maryland, avec 7 autres affiliations.
Une affiliation ne permet pas de déduire la nationalité d’un auteur.