A potent and selective reaction hijacking inhibitor of Plasmodium falciparum tyrosine tRNA synthetase exhibits single dose oral efficacy in vivo
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Le résumé fourni par la source
Abstract The Plasmodium falciparum cytoplasmic tyrosine tRNA synthetase ( Pf TyrRS) is an attractive drug target that is susceptible to reaction-hijacking by AMP-mimicking nucleoside sulfamates. We previously identified an exemplar pyrazolopyrimidine ribose sulfamate, ML901, as a potent pro-inhibitor of Pf TyrRS. Here we examined the stage specificity of action of ML901, showing very good activity against the schizont stage, but lower trophozoite stage activity. We explored a series of ML901 analogues and identified ML471, which exhibits improved potency against trophozoites and enhanced selectivity against a human cell line. Additionally, it has no inhibitory activity against human ubiquitin-activating enzyme (UAE) in vitro . ML471 exhibits low nanomolar activity against asexual blood stage P. falciparum and potent activity against liver stage parasites, gametocytes and transmissible gametes. It is fast-acting and exhibits a long in vivo half-life. ML471 is well-tolerated and shows single dose oral efficacy in the SCID mouse model of P. falciparum malaria. We confirm that ML471 is a pro-inhibitor that is converted into a tight binding Tyr-ML471 conjugate by the Pf TyrRS enzyme. A crystal structure of the Pf TyrRS/ Tyr-ML471 complex offers insights into improved potency, while molecular docking into UAE provides a rationale for improved selectivity.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- A potent and selective reaction hijacking inhibitor of <i>Plasmodium falciparum</i> tyrosine tRNA synthetase exhibits single dose oral efficacy <i>in vivo</i>
- Date Crossref
- 23/07/2024
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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The University of Melbourne Department of Biochemistry and Pharmacology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Monash University Monash Institute of Pharmaceutical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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CSIRO Manufacturing pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Takeda (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Swiss Tropical and Public Health Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Basel pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Columbia University Irving Medical Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Australian Nuclear Science and Technology Organisation pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Australian Synchrotron pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Pretoria Department of Biochemistry University of Pretoria, Afrique du Sud (code pays fourni par la source)Université ou école supérieure
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London School of Hygiene & Tropical Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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TropIQ Health Sciences pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
Department of Biochemistry and Pharmacology — The University of Melbourne, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences — Monash University et CSIRO Manufacturing, avec 9 autres affiliations. Pays d’affiliation : Afrique du Sud.
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