Discovery of a Highly Potent and Selective HDAC8 Degrader: Advancing the Functional Understanding and Therapeutic Potential of HDAC8
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Le résumé fourni par la source
HDAC8 plays crucial roles in biological processes, from gene regulation to cell motility, making it a highly desirable target for therapeutic intervention. HDAC8 also has deacetylase-independent activity which cannot be blocked by a conventional inhibitor. In this study, we report the discovery of YX862, a highly potent and selective hydrazide-based HDAC8-proteolysis targeting chimera (PROTAC) degrader. The selectivity is achieved through rational design of the warhead to spare HDAC3 activity from the previous HDAC3/8 dual degrader YX968. We demonstrate that the degradation of HDAC8 by YX862 increases acetylation levels of its nonhistone substrates such as SMC3 without significantly triggering histone PTM, supporting HDAC8's major role in nonhistone PTM regulation. YX862 exhibits promising on-target antiproliferative activity against DLBCL cells with higher potency than the HDAC8 selective inhibitor PCI-34051. As a selective HDAC8 degrader that avoids pan-HDAC inhibition, YX862 represents a valuable tool for exploring the biological and therapeutic potential of HDAC8.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Discovery of a Highly Potent and Selective HDAC8 Degrader: Advancing the Functional Understanding and Therapeutic Potential of HDAC8
- Date Crossref
- 01/07/2024
- Éditeur
- American Chemical Society (ACS)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Florida Department of Chemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Health Network Princess Margaret Cancer Centre pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Princess Margaret Cancer Centre pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Washington University in St. Louis pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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College of Pharmacy Department of Medicinal Chemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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College of Medicine Department of Anatomy and Cell Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Washington University School of Medicine Department of Biochemistry and Molecular Biophysics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Department of Chemistry — University of Florida, Princess Margaret Cancer Centre — University Health Network et Princess Margaret Cancer Centre, avec 4 autres affiliations.
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