A Novel AMPK Inhibitor Sensitizes Pancreatic Cancer Cells to Ferroptosis Induction
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Le résumé fourni par la source
Cancer cells must develop strategies to adapt to the dynamically changing stresses caused by intrinsic or extrinsic processes, or therapeutic agents. Metabolic adaptability is crucial to mitigate such challenges. Considering metabolism as a central node of adaptability, it is focused on an energy sensor, the AMP-activated protein kinase (AMPK). In a subtype of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) elevated AMPK expression and phosphorylation is identified. Using drug repurposing that combined screening experiments and chemoproteomic affinity profiling, it is identified and characterized PF-3758309, initially developed as an inhibitor of PAK4, as an AMPK inhibitor. PF-3758309 shows activity in pre-clinical PDAC models, including primary patient-derived organoids. Genetic loss-of-function experiments showed that AMPK limits the induction of ferroptosis, and consequently, PF-3758309 treatment restores the sensitivity toward ferroptosis inducers. The work established a chemical scaffold for the development of specific AMPK-targeting compounds and deciphered the framework for the development of AMPK inhibitor-based combination therapies tailored for PDAC.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- A Novel AMPK Inhibitor Sensitizes Pancreatic Cancer Cells to Ferroptosis Induction
- Date Crossref
- 17/06/2024
- Éditeur
- Wiley
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Universitätsmedizin Göttingen pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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TUM Klinikum pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Technical University of Munich Medical Clinic and Polyclinic II pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Helmholtz Munich pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Al-Azhar University Department of Pharmaceutical Chemistry Assiut, Égypte (code pays fourni par la source)Université ou école supérieure
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Martin Luther University Halle-Wittenberg Department of Medicinal Chemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Icahn School of Medicine at Mount Sinai Precision Immunology Institute pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Göttingen pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Max Planck Institute for Biophysical Chemistry pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Humboldt-Universität zu Berlin pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Freie Universität Berlin pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Charité - Universitätsmedizin Berlin pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
Universitätsmedizin Göttingen, TUM Klinikum et Medical Clinic and Polyclinic II — Technical University of Munich, avec 9 autres affiliations. Pays d’affiliation : Égypte.
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