Transcriptomic signature, bioactivity and safety of a non-hepatotoxic analgesic generating AM404 in the midbrain PAG region
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Le résumé fourni par la source
Abstract Safe and effective pain management is a critical healthcare and societal need. The potential for acute liver injury from paracetamol (ApAP) overdose; nephrotoxicity and gastrointestinal damage from chronic non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) use; and opioids’ addiction are unresolved challenges. We developed SRP-001, a non-opioid and non-hepatotoxic small molecule that, unlike ApAP, does not produce the hepatotoxic metabolite N-acetyl-p-benzoquinone-imine (NAPQI) and preserves hepatic tight junction integrity at high doses. CD-1 mice exposed to SRP-001 showed no mortality, unlike a 70% mortality observed with increasing equimolar doses of ApAP within 72 h. SRP-001 and ApAP have comparable antinociceptive effects, including the complete Freund’s adjuvant-induced inflammatory von Frey model. Both induce analgesia via N-arachidonoylphenolamine (AM404) formation in the midbrain periaqueductal grey (PAG) nociception region, with SRP-001 generating higher amounts of AM404 than ApAP. Single-cell transcriptomics of PAG uncovered that SRP-001 and ApAP also share modulation of pain-related gene expression and cell signaling pathways/networks, including endocannabinoid signaling, genes pertaining to mechanical nociception, and fatty acid amide hydrolase (FAAH). Both regulate the expression of key genes encoding FAAH, 2-arachidonoylglycerol (2-AG), cannabinoid receptor 1 (CNR1), CNR2, transient receptor potential vanilloid type 4 (TRPV4), and voltage-gated Ca2+ channel. Phase 1 trial (NCT05484414) (02/08/2022) demonstrates SRP-001’s safety, tolerability, and favorable pharmacokinetics, including a half-life from 4.9 to 9.8 h. Given its non-hepatotoxicity and clinically validated analgesic mechanisms, SRP-001 offers a promising alternative to ApAP, NSAIDs, and opioids for safer pain treatment.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Transcriptomic signature, bioactivity and safety of a non-hepatotoxic analgesic generating AM404 in the midbrain PAG region
- Date Crossref
- 15/05/2024
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Ochsner Medical Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Louisiana State University Health Sciences Center New Orleans pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Universidad de Alcalá pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Texas A&M University Department of Electrical and Computer Engineering pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Ochsner Clinic Department of Surgery pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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School of Medicine Neuroscience Center of Excellence pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Alcala Department of Organic Chemistry and IQAR pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Ochsner Medical Center, Louisiana State University Health Sciences Center New Orleans et Universidad de Alcalá, avec 4 autres affiliations.
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