A Targetable N-Terminal Motif Orchestrates α-Synuclein Oligomer-to-Fibril Conversion
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Le résumé fourni par la source
Oligomeric species populated during α-synuclein aggregation are considered key drivers of neurodegeneration in Parkinson's disease. However, the development of oligomer-targeting therapeutics is constrained by our limited knowledge of their structure and the molecular determinants driving their conversion to fibrils. Phenol-soluble modulin α3 (PSMα3) is a nanomolar peptide binder of α-synuclein oligomers that inhibits aggregation by blocking oligomer-to-fibril conversion. Here, we investigate the binding of PSMα3 to α-synuclein oligomers to discover the mechanistic basis of this protective activity. We find that PSMα3 selectively targets an α-synuclein N-terminal motif (residues 36-61) that populates a distinct conformation in the mono- and oligomeric states. This α-synuclein region plays a pivotal role in oligomer-to-fibril conversion as its absence renders the central NAC domain insufficient to prompt this structural transition. The hereditary mutation G51D, associated with early onset Parkinson's disease, causes a conformational fluctuation in this region, leading to delayed oligomer-to-fibril conversion and an accumulation of oligomers that are resistant to remodeling by molecular chaperones. Overall, our findings unveil a new targetable region in α-synuclein oligomers, advance our comprehension of oligomer-to-amyloid fibril conversion, and reveal a new facet of α-synuclein pathogenic mutations.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- A Targetable N-Terminal Motif Orchestrates α-Synuclein Oligomer-to-Fibril Conversion
- Date Crossref
- 29/04/2024
- Éditeur
- American Chemical Society (ACS)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Universitat Autònoma de Barcelona pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centro Nacional de Biotecnología pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Leeds pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centre National de la Recherche Scientifique pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Université de Bordeaux pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Chimie et Biologie des Membranes et des Nanoobjects pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Institut Européen de Chimie et Biologie pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Institut Polytechnique de Bordeaux pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of the Basque Country pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Aarhus University Interdisciplinary Nanoscience Center (iNANO) and Department of Molecular Biology and Genetics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institut de Biotecnologia i Biomedicina and Departament de Bioquímica i Biologia Molecular pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Department of Macromolecular Structures pays non établi dans la noticeInstitution
Universitat Autònoma de Barcelona, Centro Nacional de Biotecnología et University of Leeds, avec 9 autres affiliations.
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