MIF/NR3C2 axis regulates glucose metabolism reprogramming in pancreatic cancer through MAPK–ERK and AP-1 pathways
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Inflammation and aberrant cellular metabolism are widely recognized as hallmarks of cancer. In pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), inflammatory signaling and metabolic reprogramming are tightly interwoven, playing pivotal roles in the pathogenesis and progression of the disease. However, the regulatory functions of inflammatory mediators in metabolic reprogramming in pancreatic cancer have not been fully explored. Earlier, we demonstrated that pro-inflammatory mediator macrophage migration inhibitory factor (MIF) enhances disease progression by inhibiting its downstream transcriptional factor nuclear receptor subfamily 3 group C member 2 (NR3C2). Here, we provide evidence that MIF and NR3C2 interactively regulate metabolic reprogramming, resulting in MIF-induced cancer growth and progression in PDAC. MIF positively correlates with the HK1 (hexokinase 1), HK2 (hexokinase 2) and LDHA (lactate dehydrogenase) expression and increased pyruvate and lactate production in PDAC patients. Additionally, MIF augments glucose uptake and lactate efflux by upregulating HK1, HK2 and LDHA expression in pancreatic cancer cells in vitro and in mouse models of PDAC. Conversely, a reduction in HK1, HK2 and LDHA expression is observed in tumors with high NR3C2 expression in PDAC patients. NR3C2 suppresses HK1, HK2 and LDHA expression, thereby inhibiting glucose uptake and lactate efflux in pancreatic cancer. Mechanistically, MIF-mediated regulation of glycolytic metabolism involves the activation of the mitogen-activated protein kinase-ERK signaling pathway, whereas NR3C2 interacts with the activator protein 1 to regulate glycolysis. Our findings reveal an interactive role of the MIF/NR3C2 axis in regulating glucose metabolism supporting tumor growth and progression and may be a potential target for designing novel approaches for improving disease outcome.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- MIF/NR3C2 axis regulates glucose metabolism reprogramming in pancreatic cancer through MAPK–ERK and AP-1 pathways
- Date Crossref
- 17/04/2024
- Éditeur
- Oxford University Press (OUP)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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National Institutes of Health pays non établi dans la noticeOrganisme public
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National Cancer Institute pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Center for Cancer Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Universitätsmedizin Göttingen pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Maryland Division of Surgical Oncology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Howard University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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The University of Texas MD Anderson Cancer Center Department of Translational Molecular Pathology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Baylor College of Medicine Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center Division of Biostatistics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Alkek Center for Molecular Discovery pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Laboratory of Human Carcinogenesis Pancreatic Cancer Section pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University Medical Center Göttingen Department of General pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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