Structural Evaluations of a Selective Human STINGA230 Agonist and Its Use in Macrophage Immunotherapies
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Le résumé fourni par la source
Previously we identified a non-nucleotide agonist BDW568 that selectively activates the human STING A230 allele. Here, we further characterized the mechanism of BDW568 and highlighted its potential use for selectively controlling the activation of engineered macrophages that constitutively express STING A230 as a genetic adjuvant. We obtained the crystal structure of the C-terminal domain of STING A230 complexed with BDW-OH (active metabolite) at 1.95 Å resolution. Structure–activity relationship studies revealed that all three heterocycles in BDW568 and the S-acetate side chain are critical for retaining activity. We demonstrated that BDW568 could robustly activate type I interferon signaling in purified human primary macrophages that were transduced with lentivirus expressing STING A230 . In contrast, BDW568 could not stimulate innate immune responses in human primary peripheral blood mononuclear cells in healthy donors in the absence of a STING A230 allele. This high STING variant specificity suggested a promising application of STING A230 agonists in macrophage-based therapeutic approaches.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Structural Evaluations of a Selective Human STING<sup>A230</sup> Agonist and Its Use in Macrophage Immunotherapies
- Date Crossref
- 12/04/2024
- Éditeur
- American Chemical Society (ACS)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Kansas Department of Medicinal Chemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Texas A&M University Department of Biochemistry and Biophysics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of California pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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David Geffen School of Medicine Department of Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Department of Medicinal Chemistry — University of Kansas, Department of Biochemistry and Biophysics — Texas A&M University et University of California, avec 1 autre affiliation.
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