Proinsulin folding and trafficking defects trigger a common pathological disturbance of endoplasmic reticulum homeostasis
Rattachement africain : us, be, de, fi, cn. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Primary defects in folding of mutant proinsulin can cause dominant-negative proinsulin accumulation in the endoplasmic reticulum (ER), impaired anterograde proinsulin trafficking, perturbed ER homeostasis, diminished insulin production, and β-cell dysfunction. Conversely, if primary impairment of ER-to-Golgi trafficking (which also perturbs ER homeostasis) drives misfolding of nonmutant proinsulin-this might suggest bi-directional entry into a common pathological phenotype (proinsulin misfolding, perturbed ER homeostasis, and deficient ER export of proinsulin) that can culminate in diminished insulin storage and diabetes. Here, we've challenged β-cells with conditions that impair ER-to-Golgi trafficking, and devised an accurate means to assess the relative abundance of distinct folded/misfolded forms of proinsulin using a novel nonreducing SDS-PAGE/immunoblotting protocol. We confirm abundant proinsulin misfolding upon introduction of a diabetogenic INS mutation, or in the islets of db/db mice. Whereas blockade of proinsulin trafficking in Golgi/post-Golgi compartments results in intracellular accumulation of properly-folded proinsulin (bearing native disulfide bonds), impairment of ER-to-Golgi trafficking (regardless whether such impairment is achieved by genetic or pharmacologic means) results in decreased native proinsulin with more misfolded proinsulin. Remarkably, reversible ER-to-Golgi transport defects (such as treatment with brefeldin A or cellular energy depletion) upon reversal quickly restore the ER folding environment, resulting in the disappearance of pre-existing misfolded proinsulin while preserving proinsulin bearing native disulfide bonds. Thus, proper homeostatic balance of ER-to-Golgi trafficking is linked to a more favorable proinsulin folding (as well as trafficking) outcome.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Proinsulin folding and trafficking defects trigger a common pathological disturbance of endoplasmic reticulum homeostasis
- Date Crossref
- 21/03/2024
- Éditeur
- Wiley
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Michigan Endocrinology & pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Michigan Medicine pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Université Libre de Bruxelles pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Erasmus Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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German Center for Diabetes Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Helsinki Stem Cells and Metabolism Research Program pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Degenerative Diseases Program Center for Genetic Disorders and Aging Research pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Discovery Institute pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Tianjin Medical University General Hospital Department of Endocrinology and Metabolism pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Medical Faculty ULB Center for Diabetes Research pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Faculty of Medicine Stem Cells and Metabolism Research Program pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Endocrinology & — University of Michigan, Michigan Medicine et Université Libre de Bruxelles, avec 8 autres affiliations.
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