Corticosteroids impair epithelial regeneration in immune-mediated intestinal damage
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Corticosteroid treatment (CST) failure is associated with poor outcomes for patients with gastrointestinal (GI) graft-versus-host disease (GVHD). CST is intended to target the immune system, but the glucocorticoid receptor (GR) is widely expressed, including within the intestines, where its effects are poorly understood. Here, we report that corticosteroids (CS) directly targeted intestinal epithelium, potentially worsening immune-mediated GI damage. CS administered to mice in vivo and intestinal organoid cultures ex vivo reduced epithelial proliferation. Following irradiation, immediate CST mitigated GI damage but delayed treatment attenuated regeneration and exacerbated damage. In a murine steroid-refractory (SR) GVHD model, CST impaired epithelial regeneration, worsened crypt loss, and reduced intestinal stem cell (ISC) frequencies. CST also exacerbated immune-mediated damage in organoid cultures with SR, GR-deficient T cells or IFN-γ. These findings correlated with CS-dependent changes in apoptosis-related gene expression and STAT3-related epithelial proliferation. Conversely, IL-22 administration enhanced STAT3 activity and overcame CS-mediated attenuation of regeneration, reducing crypt loss and promoting ISC expansion in steroid-treated mice with GVHD. Therefore, CST has the potential to exacerbate GI damage if it fails to control the damage-inducing immune response, but this risk may be countered by strategies augmenting epithelial regeneration, thus providing a rationale for clinical approaches combining such tissue-targeted therapies with immunosuppression.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Corticosteroids impair epithelial regeneration in immune-mediated intestinal damage
- Date Crossref
- 13/02/2024
- Éditeur
- American Society for Clinical Investigation
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Memorial Sloan Kettering Cancer Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Cornell University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Utrecht University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Medical Center Utrecht Regenerative Medicine Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Princess Máxima Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Minnesota Department of Pediatrics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Minnesota Medical Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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National Kyushu Medical Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Yale University Department of Pathology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Department of Medicine pays non établi dans la noticeInstitution
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Weill Cornell Medical College Immunology and Microbial Pathogenesis Graduate Program pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Department of Stem Cell Transplantation pays non établi dans la noticeInstitution
Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Cornell University et Utrecht University, avec 9 autres affiliations.
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