High-content screening identifies a small molecule that restores AP-4-dependent protein trafficking in neuronal models of AP-4-associated hereditary spastic paraplegia
Rattachement africain : us, de, gb. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Unbiased phenotypic screens in patient-relevant disease models offer the potential to detect therapeutic targets for rare diseases. In this study, we developed a high-throughput screening assay to identify molecules that correct aberrant protein trafficking in adapter protein complex 4 (AP-4) deficiency, a rare but prototypical form of childhood-onset hereditary spastic paraplegia characterized by mislocalization of the autophagy protein ATG9A. Using high-content microscopy and an automated image analysis pipeline, we screened a diversity library of 28,864 small molecules and identified a lead compound, BCH-HSP-C01, that restored ATG9A pathology in multiple disease models, including patient-derived fibroblasts and induced pluripotent stem cell-derived neurons. We used multiparametric orthogonal strategies and integrated transcriptomic and proteomic approaches to delineate potential mechanisms of action of BCH-HSP-C01. Our results define molecular regulators of intracellular ATG9A trafficking and characterize a lead compound for the treatment of AP-4 deficiency, providing important proof-of-concept data for future studies.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- High-content screening identifies a small molecule that restores AP-4-dependent protein trafficking in neuronal models of AP-4-associated hereditary spastic paraplegia
- Date Crossref
- 17/01/2024
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Boston Children's Hospital Department of Neurology & F.M. Kirby Neurobiology Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Harvard University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Heidelberg University Division of Child Neurology and Inherited Metabolic Diseases pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Hospital Heidelberg pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Dana-Farber Cancer Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Max Planck Institute of Biochemistry Department of Proteomics and Signal Transduction pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Manchester Academic Health Science Centre pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Manchester pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Biological Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Department of Neurology & F.M. Kirby Neurobiology Center — Boston Children's Hospital, Harvard University et Division of Child Neurology and Inherited Metabolic Diseases — Heidelberg University, avec 6 autres affiliations.
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