Abstract 12927: Impact of AAV- MYBPC3 Gene Transfer on Heart Structure and Function in Human and Mouse Models of Hypertrophic Cardiomyopathy
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Background: Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is a life-threatening inherited heart disease characterized by left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction. The most common cause of HCM is genetic variants in MYBPC3 , encoding cardiac myosin binding protein C (cMyBP-C), a sarcomeric protein with structural and regulatory roles. The majority of MYBPC3 gene variants are truncating leading to protein haploinsufficiency. Hypothesis: Transfer of a functional copy of MYBPC3 to heart muscle deficient in cMyBP-C will lead to sustained improvements in cardiac function. Aims: To determine whether BMN 293 (AAV-hMYBPC3) can restore cMyBP-C levels in the sarcomere and halt and/or reverse disease progression in non-clinical models of genetic HCM due to MYPBC3 deficiency. Methods: BMN 293 is an adeno-associated virus (AAV) vector that encodes wild-type human MYBPC3 under the control of a cardiomyocyte-selective promoter. We transduced human iPSC-derived cardiomyocytes and engineered heart tissues (EHTs) carrying a compound heterozygous truncating MYBPC3 mutation (MYBPC3 -/- ) with BMN 293 and assessed cMyBP-C levels and contractile parameters. We also systemically administered BMN 293 to MYBPC3 -/- mice and assessed cardiac distribution of human cMyBP-C by molecular and histological methods and determined its impact on left ventricular hypertrophy and function by echocardiography and other imaging techniques. Results: BMN 293 transduction of human iPSC MYBPC3 -/- cardiomyocytes and EHTs resulted in high levels of human MYBPC3 mRNA and cMyBP-C protein, correct incorporation of cMyBP-C into the sarcomere, and complete normalization of contractile kinetics. BMN 293 was well tolerated in MYBPC3 -/- mice and resulted in uniform restoration of cMyBP-C expression throughout the heart and significant correction of structural and functional cardiac abnormalities. Conclusions: A single IV infusion of BMN 293 to MYBPC3 -/- mice resulted in early and sustained reduction in left ventricular hypertrophy and durable improvements in diastolic function.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Abstract 12927: Impact of AAV- <i>MYBPC3</i> Gene Transfer on Heart Structure and Function in Human and Mouse Models of Hypertrophic Cardiomyopathy
- Date Crossref
- 07/11/2023
- Éditeur
- Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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BioMarin (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Great Ormond Street Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University College London pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universität Hamburg pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Medical Center Hamburg-Eppendorf pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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BioMarin Pharmaceutical Inc pays non établi dans la noticeEntreprise
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DiNAQOR AG pays non établi dans la noticeInstitution
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NIHR Great Ormond Street Hosp Biomedical Rsch Cntr pays non établi dans la noticeInstitution
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Univ Med Cntr Hamburg-Eppendorf pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
BioMarin (United States), Great Ormond Street Hospital et University College London, avec 6 autres affiliations.
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