Chronic administration of XBD173 ameliorates cognitive deficits and neuropathology via 18 kDa translocator protein (TSPO) in a mouse model of Alzheimer’s disease
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Abstract Alzheimer’s disease (AD) is characterized by the accumulation of β-amyloid peptide (Aβ). It affects cognition and leads to memory impairment. The mitochondrial translocator protein (TSPO) plays an essential role in maintaining mitochondrial homeostasis and has been implicated in several neuronal disorders or neuronal injuries. Ligands targeting the mitochondrial translocator protein (18 kDa), promote neurosteroidogenesis and may be neuroprotective. To study whether the TSPO ligand XBD173 may exert early neuroprotective effects in AD pathology we investigated the impact of XBD173 on amyloid toxicity and neuroplasticity in mouse models of AD. We show that XBD173 (emapunil), via neurosteroid-mediated signaling and delta subunit-containing GABA A receptors, prevents the neurotoxic effect of Aβ on long-term potentiation (CA1-LTP) in the hippocampus and prevents the loss of spines. Chronic but not acute administration of XBD173 ameliorates spatial learning deficits in transgenic AD mice with arctic mutation (ArcAβ). The heterozygous TSPO-knockout crossed with the transgenic arctic mutation model of AD mice (het TSPOKO X ArcAβ) treated with XBD173 does not show this improvement in spatial learning suggesting TSPO is needed for procognitive effects of XBD173. The neuroprotective profile of XBD173 in AD pathology is further supported by a reduction in plaques and soluble Aβ levels in the cortex, increased synthesis of neurosteroids, rescued spine density, reduction of complement protein C1q deposits, and reduced astrocytic phagocytosis of functional synapses both in the hippocampus and cortex. Our findings suggest that XBD173 may exert therapeutic effects via TSPO in a mouse model of AD.
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- Titre Crossref
- Chronic administration of XBD173 ameliorates cognitive deficits and neuropathology via 18 kDa translocator protein (TSPO) in a mouse model of Alzheimer’s disease
- Date Crossref
- 27/10/2023
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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TUM Klinikum pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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München Klinik pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Bernstein Center for Computational Neuroscience Munich pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Nuklearmedizinische Klinik des Klinikums rechts der Isar pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Ludwig-Maximilians-Universität München pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Inserm pays non établi dans la noticeOrganisme public
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University of Regensburg pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Graduate School of Systemic Neurosciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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