Inhibition of the Eukaryotic Initiation Factor-2-α Kinase PERK Decreases Risk of Autoimmune Diabetes in Mice
Rattachement africain : us, be. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Preventing the onset of autoimmune type 1 diabetes (T1D) is feasible through pharmacological interventions that target molecular stress-responsive mechanisms. Cellular stresses, such as nutrient deficiency, viral infection, or unfolded proteins, trigger the integrated stress response (ISR), which curtails protein synthesis by phosphorylating eIF2α. In T1D, maladaptive unfolded protein response (UPR) in insulin-producing β cells renders these cells susceptible to autoimmunity. We show that inhibition of the eIF2α kinase PERK, a common component of the UPR and ISR, reverses the mRNA translation block in stressed human islets and delays the onset of diabetes, reduces islet inflammation, and preserves β cell mass in T1D-susceptible mice. Single-cell RNA sequencing of islets from PERK-inhibited mice shows reductions in the UPR and PERK signaling pathways and alterations in antigen processing and presentation pathways in β cells. Spatial proteomics of islets from these mice shows an increase in the immune checkpoint protein PD-L1 in β cells. Golgi membrane protein 1, whose levels increase following PERK inhibition in human islets and EndoC-βH1 human β cells, interacts with and stabilizes PD-L1. Collectively, our studies show that PERK activity enhances β cell immunogenicity, and inhibition of PERK may offer a strategy to prevent or delay the development of T1D.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Inhibition of the Eukaryotic Initiation Factor-2-α Kinase PERK Decreases Risk of Autoimmune Diabetes in Mice
- Date Crossref
- 06/10/2023
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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University of Chicago Department of Medicine and the Kovler Diabetes Center pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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FuelCell Energy (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Inc. (United States) HiberCell pays non établi dans la noticeEntreprise
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Université Libre de Bruxelles ULB Center for Diabetes Research pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Pacific Northwest National Laboratory Biological Sciences Division pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Indiana University – Purdue University Indianapolis pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Indiana University Health pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Indiana Cancer Consortium pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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HiberCell Inc. pays non établi dans la noticeEntreprise
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Indiana University School of Medicine Department of Pediatrics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Department of Medicine and the Kovler Diabetes Center — University of Chicago, FuelCell Energy (United States) et HiberCell — Inc. (United States), avec 7 autres affiliations.
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