Selection of viral capsids and promoters affects the efficacy of rescue of Tmprss3-deficient cochlea
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Le résumé fourni par la source
Adeno-associated virus (AAV)-mediated gene transfer has shown promise in rescuing mouse models of genetic hearing loss, but how viral capsid and promoter selection affects efficacy is poorly characterized. Here, we tested combinations of AAVs and promoters to deliver Tmprss3 , mutations in which are associated with hearing loss in humans. Tmprss3 tm1/tm1 mice display severe cochlear hair cell degeneration, loss of auditory brainstem responses, and delayed loss of spiral ganglion neurons. Under the ubiquitous CAG promoter and AAV-KP1 capsid, Tmprss3 overexpression caused striking cytotoxicity in vitro and in vivo and failed to rescue degeneration or dysfunction of the Tmprss3 tm1/tm1 cochlea. Reducing the dosage or using AAV-DJ-CAG-Tmprss3 diminished cytotoxicity without rescue of the Tmprss3 tm1/tm1 cochlea. Finally, the combination of AAV-KP1 capsid and the EF1α promoter prevented cytotoxicity and reduced hair cell degeneration, loss of spiral ganglion neurons, and improved hearing thresholds in Tmprss3 tm1/tm1 mice. Together, our study illustrates toxicity of exogenous genes and factors governing rescue efficiency, and suggests that cochlear gene therapy likely requires precisely targeted transgene expression.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Selection of viral capsids and promoters affects the efficacy of rescue of Tmprss3-deficient cochlea
- Date Crossref
- 01/09/2023
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Cleveland Clinic pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Stanford University Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Indiana University School of Medicine Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Indiana University – Purdue University Indianapolis pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Head and Neck Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Cleveland Clinic, Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery — Stanford University et Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery — Indiana University School of Medicine, avec 2 autres affiliations.
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