Nonfunctional TGF-β/ALK1/ENG signaling pathway supports neutrophil proangiogenic activity in hereditary hemorrhagic telangiectasia
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The transforming growth factor β (TGF-β)/ALK1/ENG signaling pathway maintains quiescent state of endothelial cells, but at the same time, it regulates neutrophil functions. Importantly, mutations of this pathway lead to a rare autosomal disorder called hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT), characterized with abnormal blood vessel formation (angiogenesis). As neutrophils are potent regulators of angiogenesis, we investigated how disturbed TGF-β/ALK1/ENG signaling influences angiogenic properties of these cells in HHT. We could show for the first time that not only endothelial cells, but also neutrophils isolated from such patients are ENG/ALK1 deficient. This deficiency obviously stimulates proangiogenic switch of such neutrophils. Elevated proangiogenic activity of HHT neutrophils is mediated by the increased spontaneous degranulation of gelatinase granules, resulting in high release of matrix-degrading matrix metalloproteinase 9 (MMP9). In agreement, therapeutic disturbance of this process using Src tyrosine kinase inhibitors impaired proangiogenic capacity of such neutrophils. Similarly, inhibition of MMP9 activity resulted in significant impairment of neutrophil-mediated angiogenesis. All in all, deficiency in TGF-β/ALK1/ENG signaling in HHT neutrophils results in their proangiogenic activation and disease progression. Therapeutic strategies targeting neutrophil degranulation and MMP9 release and activity may serve as a potential therapeutic option for HHT.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Nonfunctional TGF-β/ALK1/ENG signaling pathway supports neutrophil proangiogenic activity in hereditary hemorrhagic telangiectasia
- Date Crossref
- 09/08/2023
- Éditeur
- Oxford University Press (OUP)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Duisburg-Essen pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Essen University Hospital Head and Neck Surgery pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Justus-Liebig-Universität Gießen pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universitätsklinikum Gießen und Marburg pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University Hospital Essen Department of Otorhinolaryngology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Hospital of Marburg Head and Neck Surgery pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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German Cancer Consortium pays non établi dans la noticeInstitution
University of Duisburg-Essen, Head and Neck Surgery — Essen University Hospital et Justus-Liebig-Universität Gießen, avec 5 autres affiliations.
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