Electron transport chain and mTOR inhibition synergistically decrease CD40 signaling and counteract venetoclax resistance in chronic lymphocytic leukemia
Rattachement africain : nl, us, it. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
CD40 signaling upregulates BCL-XL and MCL-1 expression in the chronic lymphocytic leukemia (CLL) lymph node microenvironment, affording resistance to the BCL-2 inhibitor, venetoclax. Venetoclax resistance in the therapeutic setting and after long-term laboratory selection has been linked to metabolic alterations, but the underlying mechanism(s) are unknown. We aimed here to discover how CD40 stimulation as a model for tumor microenvironment-mediated metabolic changes, affects venetoclax sensitivity/resistance. CD40 stimulation increased oxidative phosphorylation and glycolysis, but only inhibition of oxidative phosphorylation countered venetoclax resistance. Furthermore, blocking mitochondrial import of pyruvate, glutamine or fatty acids affected CLL metabolism, but did not prevent CD40-mediated resistance to venetoclax. In contrast, inhibition of the electron transport chain (ETC) at complex I, III or V attenuated CLL activation and ATP production, and downregulated MCL-1 and BCL-XL, correlating with reduced CD40 surface expression. Moreover, ETC inhibition equaled mTOR1/2 but not mTOR1 inhibition alone for venetoclax resistance, and all three pathways were linked to control of general protein translation. In line with this, ETC plus mTOR inhibition synergistically counteracted venetoclax resistance. These findings link oxidative CLL metabolism to CD40 expression and cellular signaling, and may hold clinical potential.
Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.
Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Electron transport chain and mTOR inhibition synergistically decrease CD40 signaling and counteract venetoclax resistance in chronic lymphocytic leukemia
- Date Crossref
- 13/07/2023
- Éditeur
- Ferrata Storti Foundation (Haematologica)
- Type
- journal-article
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
-
Oncode Institute pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Lymphoma Research Foundation pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
-
Amsterdam University Medical Centers pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
-
Cancer Center Amsterdam pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
-
University of Amsterdam Experimental Immunology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Ospedale Santa Maria Goretti pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
-
Genmab (Netherlands) pays non établi dans la noticeEntreprise
-
Amsterdam Institute for Infection and Immunity pays non établi dans la noticeStructure de recherche
-
Lymphoma and Myeloma Center pays non établi dans la noticeInstitution
-
Department of Clinical Pathology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
Oncode Institute, Lymphoma Research Foundation et Amsterdam University Medical Centers, avec 7 autres affiliations.
Une affiliation ne permet pas de déduire la nationalité d’un auteur.