Epitope Engineered Human Haematopoietic Stem Cells are Shielded from CD123-targeted Immunotherapy
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Le résumé fourni par la source
Summary Targeted eradication of transformed or otherwise dysregulated cells using monoclonal antibodies (mAb), antibody-drug conjugates (ADC), T cell engagers (TCE) or chimeric antigen receptor (CAR) cells is very effective for haematologic diseases. Unlike the breakthrough progress achieved for B cell malignancies, there is a pressing need to find suitable antigens for immunotherapy of myeloid malignancies. CD123, the interleukin-3 (IL-3) receptor alpha-chain, is highly expressed in various haematological malignancies, including acute myeloid leukaemia (AML) and blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN). However, shared expression of CD123 on healthy haematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) bears the risk for extensive myelotoxicity upon targeted depletion. Here, we demonstrate that rationally designed, epitope-engineered HSPCs were completely shielded from CD123-targeted immunotherapy but remained fully functional while CD123-deficient HSPCs displayed a competitive disadvantage. Thus, molecularly shielded HSPCs could allow tumor-selective targeted immunotherapy and in parallel enable rebuilding a fully functional haematopoietic system. We envision that this approach is broadly applicable to many targets and cells, could render hitherto undruggable targets accessible to immunotherapy and will allow continued posttransplant immunotherapy, for instance to treat minimal residual disease (MRD) or be used as a salvage therapy. Since the function of the engineered targets is preserved, multiplexed molecular shielding could also enable targeted combination immunotherapies to address tumor heterogeneity. More generally, epitope shielding will be applicable for replacement of other cell types including the many immune cells which are currently being considered for engineered cellular therapies.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Epitope Engineered Human Haematopoietic Stem Cells are Shielded from CD123-targeted Immunotherapy
- Date Crossref
- 12/07/2023
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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University of Basel Department of Biomedicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Hospital of Basel pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Med Discovery (Switzerland) pays non établi dans la noticeEntreprise
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University of Geneva pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centre National de la Recherche Scientifique pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Inserm pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Université Fédérale de Toulouse Midi-Pyrénées pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Swiss Cancer Center Léman pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University Hospital of Geneva pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Freiburg Institute for Transfusion Medicine & Gene Therapy pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Medical Center Freiburg pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
Department of Biomedicine — University of Basel, University Hospital of Basel et Med Discovery (Switzerland), avec 9 autres affiliations.
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