RETRACTED ARTICLE: MEK1/2 regulate normal BCR and ABL1 tumor-suppressor functions to dictate ATO response in TKI-resistant Ph+ leukemia
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Le résumé fourni par la source
Abstract Resistance to tyrosine kinase inhibitors (TKIs) remains a clinical challenge in Ph-positive variants of chronic myeloid leukemia. We provide mechanistic insights into a previously undisclosed MEK1/2/BCR::ABL1/BCR/ABL1-driven signaling loop that may determine the efficacy of arsenic trioxide (ATO) in TKI-resistant leukemic patients. We find that activated MEK1/2 assemble into a pentameric complex with BCR::ABL1, BCR and ABL1 to induce phosphorylation of BCR and BCR::ABL1 at Tyr360 and Tyr177, and ABL1, at Thr735 and Tyr412 residues thus provoking loss of BCR’s tumor-suppression functions, enhanced oncogenic activity of BCR::ABL1, cytoplasmic retention of ABL1 and consequently drug resistance. Coherently, pharmacological blockade of MEK1/2 induces dissociation of the pentameric MEK1/2/BCR::ABL1/BCR/ABL1 complex and causes a concurrent BCR Y360/Y177 , BCR::ABL1 Y360/Y177 and cytoplasmic ABL1 Y412/T735 dephosphorylation thereby provoking the rescue of the BCR’s anti-oncogenic activities, nuclear accumulation of ABL1 with tumor-suppressive functions and consequently, growth inhibition of the leukemic cells and an ATO sensitization via BCR-MYC and ABL1-p73 signaling axes activation. Additionally, the allosteric activation of nuclear ABL1 was consistently found to enhance the anti-leukemic effects of the MEK1/2 inhibitor Mirdametinib, which when combined with ATO, significantly prolonged the survival of mice bearing BCR::ABL1-T315I-induced leukemia. These findings highlight the therapeutic potential of MEK1/2-inhibitors/ATO combination for the treatment of TKI-resistant leukemia.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- RETRACTED ARTICLE: MEK1/2 regulate normal BCR and ABL1 tumor-suppressor functions to dictate ATO response in TKI-resistant Ph+ leukemia
- Date Crossref
- 29/06/2023
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Parma Department of Medicine and Surgery pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Istituto Zooprofilattico Sperimentale della Lombardia e dell'Emilia Romagna "Bruno Ubertini" pays non établi dans la noticeInstitution
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Servizio Sanitario Nazionale pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Veterinary Medicine Hannover pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Bologna Institute of Hematology "L. e A. Seragnoli" pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Verona Department of Neurosciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Azienda Ospedaliera San Gerardo pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Milano-Bicocca pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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IRCCS Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori (IRST) "Dino Amadori" pays non établi dans la noticeInstitution
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Adult Hematology pays non établi dans la noticeInstitution
Department of Medicine and Surgery — University of Parma, Istituto Zooprofilattico Sperimentale della Lombardia e dell'Emilia Romagna "Bruno Ubertini" et Servizio Sanitario Nazionale, avec 9 autres affiliations.
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