High-Content Small Molecule Screen Identifies a Novel Compound That Restores AP-4-Dependent Protein Trafficking in Neuronal Models of AP-4-Associated Hereditary Spastic Paraplegia
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Abstract Unbiased phenotypic screens in patient-relevant disease models offer the potential to detect novel therapeutic targets for rare diseases. In this study, we developed a high-throughput screening assay to identify molecules that correct aberrant protein trafficking in adaptor protein complex 4 (AP-4) deficiency, a rare but prototypical form of childhood-onset hereditary spastic paraplegia, characterized by mislocalization of the autophagy protein ATG9A. Using high-content microscopy and an automated image analysis pipeline, we screened a diversity library of 28,864 small molecules and identified a lead compound, C-01, that restored ATG9A pathology in multiple disease models, including patient-derived fibroblasts and induced pluripotent stem cell-derived neurons. We used multiparametric orthogonal strategies and integrated transcriptomic and proteomic approaches to delineate putative molecular targets of C-01 and potential mechanisms of action. Our results define molecular regulators of intracellular ATG9A trafficking and characterize a lead compound for the treatment of AP-4 deficiency, providing important proof-of-concept data for future Investigational New Drug (IND)-enabling studies.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- High-Content Small Molecule Screen Identifies a Novel Compound That Restores AP-4-Dependent Protein Trafficking in Neuronal Models of AP-4-Associated Hereditary Spastic Paraplegia
- Date Crossref
- 12/06/2023
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Boston Children's Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Harvard University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Boston Children's Museum pays non établi dans la noticeInstitution
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Max Planck Institute of Biochemistry pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Harvard Medical School pays non établi dans la noticeInstitution
Boston Children's Hospital, Harvard University et Boston Children's Museum, avec 2 autres affiliations.
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