A non-canonical enzymatic function of PIWIL4 maintains genomic integrity and leukemic growth in AML
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Le résumé fourni par la source
RNA-binding proteins (RBPs) form a large and diverse class of factors, many members of which are overexpressed in hematologic malignancies. RBPs participate in various processes of messenger RNA (mRNA) metabolism and prevent harmful DNA:RNA hybrids or R-loops. Here, we report that PIWIL4, a germ stem cell-associated RBP belonging to the RNase H-like superfamily, is overexpressed in patients with acute myeloid leukemia (AML) and is essential for leukemic stem cell function and AML growth, but dispensable for healthy human hematopoietic stem cells. In AML cells, PIWIL4 binds to a small number of known piwi-interacting RNA. Instead, it largely interacts with mRNA annotated to protein-coding genic regions and enhancers that are enriched for genes associated with cancer and human myeloid progenitor gene signatures. PIWIL4 depletion in AML cells downregulates the human myeloid progenitor signature and leukemia stem cell (LSC)-associated genes and upregulates DNA damage signaling. We demonstrate that PIWIL4 is an R-loop resolving enzyme that prevents R-loop accumulation on a subset of AML and LSC-associated genes and maintains their expression. It also prevents DNA damage, replication stress, and activation of the ATR pathway in AML cells. PIWIL4 depletion potentiates sensitivity to pharmacological inhibition of the ATR pathway and creates a pharmacologically actionable dependency in AML cells.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- A non-canonical enzymatic function of PIWIL4 maintains genomic integrity and leukemic growth in AML
- Date Crossref
- 05/05/2023
- Éditeur
- American Society of Hematology
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University Hospital Ulm pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Harvard University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Massachusetts General Hospital Department of Pathology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Center for Cancer Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Karolinska Institutet Department of Oncology Pathology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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German Cancer Research Center Division of Molecular Biology of the Cell II pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Heidelberg University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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DKFZ-ZMBH Alliance pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Universität Ulm pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Heinrich Heine University Düsseldorf pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Martin Luther University Halle-Wittenberg Department of Pediatric Hematology and Oncology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Helmholtz Centre for Infection Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
University Hospital Ulm, Harvard University et Department of Pathology — Massachusetts General Hospital, avec 9 autres affiliations.
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