Discovery of a Novel Series of Potent, Selective, Orally Available, and Brain-Penetrable C1s Inhibitors for Modulation of the Complement Pathway
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Le résumé fourni par la source
High Resolution Image Download MS PowerPoint Slide A novel series of non-amidine-based C1s inhibitors have been explored. Starting from high-throughput screening hit 3, isoquinoline was replaced with 1-aminophthalazine to enhance C1s inhibitory activity while exhibiting good selectivity against other serine proteases. We first disclose a crystal structure of a complex of C1s and a small-molecule inhibitor ( 4e ), which guided structure-based optimization around the S2 and S3 sites to further enhance C1s inhibitory activity by over 300-fold. Improvement of membrane permeability by incorporation of fluorine at the 8-position of 1-aminophthalazine led to identification of ( R )-8 as a potent, selective, orally available, and brain-penetrable C1s inhibitor. ( R )-8 significantly inhibited membrane attack complex formation induced by human serum in a dose-dependent manner in an in vitro assay system, proving that selective C1s inhibition blocked the classical complement pathway effectively. As a result, ( R )-8 emerged as a valuable tool compound for both in vitro and in vivo assessment.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Discovery of a Novel Series of Potent, Selective, Orally Available, and Brain-Penetrable C1s Inhibitors for Modulation of the Complement Pathway
- Date Crossref
- 25/04/2023
- Éditeur
- American Chemical Society (ACS)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Takeda (Japan) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Takeda (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Axcelead Drug Discovery Partners Inc. (Japan) Takeda Development Center Americas pays non établi dans la noticeEntreprise
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Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Research pays non établi dans la noticeEntreprise
Takeda (Japan), Takeda (United States) et Takeda Development Center Americas — Axcelead Drug Discovery Partners Inc. (Japan), avec 1 autre affiliation.
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