COL6A3-derived endotrophin mediates the effect of obesity on coronary artery disease: an integrative proteogenomics analysis
Rattachement africain : jp, ca, gb, us, se, de. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Abstract Obesity strongly increases the risk of cardiometabolic diseases, yet the underlying mediators of this relationship are not fully understood. Given that obesity has broad effects on circulating protein levels, we investigated circulating proteins that mediate the effects of obesity on coronary artery disease (CAD), stroke, and type 2 diabetes—since doing so may prioritize targets for therapeutic intervention. By integrating proteome-wide Mendelian randomization (MR) screening 4,907 plasma proteins, colocalization, and mediation analyses, we identified seven plasma proteins, including collagen type VI α3 (COL6A3). COL6A3 was strongly increased by body mass index (BMI) ( β = 0.32, 95% CI: 0.26–0.38, P = 3.7 × 10 -8 per s.d. increase in BMI) and increased the risk of CAD (OR = 1.47, 95% CI:1.26–1.70, P = 4.5 × 10 -7 per s.d. increase in COL6A3). Notably, COL6A3 is cleaved at its C-terminus to produce endotrophin, which was found to mediate this effect on CAD. In single-cell RNA sequencing of adipose tissues and coronary arteries, COL6A3 was highly expressed in cell types involved in metabolic dysfunction and fibrosis. Finally, we found that body fat reduction can reduce plasma levels of COL6A3-derived endotrophin, thereby highlighting a tractable way to modify endotrophin levels. In summary, we provide actionable insights into how circulating proteins mediate the effect of obesity on cardiometabolic diseases and prioritize endotrophin as a potential therapeutic target.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- COL6A3-derived endotrophin mediates the effect of obesity on coronary artery disease: an integrative proteogenomics analysis
- Date Crossref
- 25/04/2023
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Japan Society for the Promotion of Science pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Kyoto University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Jewish General Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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McGill University Department of Human Genetics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Toronto Department of Statistical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centre for Human Genetics pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Oxford Wellcome Trust Centre for Human Genetics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Cambridge Institute of Metabolic Science pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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MRC Epidemiology Unit pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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SomaLogic (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Fulcrum Therapeutics (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Karolinska Institutet Department of Physiology and Pharmacology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Japan Society for the Promotion of Science, Kyoto University et Jewish General Hospital, avec 9 autres affiliations.
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