Ubiquitin variants potently inhibit SARS-CoV-2 PLpro and viral replication via a novel site distal to the protease active site
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Le résumé fourni par la source
The severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) pandemic has made it clear that combating coronavirus outbreaks benefits from a combination of vaccines and therapeutics. A promising drug target common to all coronaviruses-including SARS-CoV, MERS-CoV, and SARS-CoV-2-is the papain-like protease (PLpro). PLpro cleaves part of the viral replicase polyproteins into non-structural protein subunits, which are essential to the viral replication cycle. Additionally, PLpro can cleave both ubiquitin and the ubiquitin-like protein ISG15 from host cell substrates as a mechanism to evade innate immune responses during infection. These roles make PLpro an attractive antiviral drug target. Here we demonstrate that ubiquitin variants (UbVs) can be selected from a phage-displayed library and used to specifically and potently block SARS-CoV-2 PLpro activity. A crystal structure of SARS-CoV-2 PLpro in complex with a representative UbV reveals a dimeric UbV bound to PLpro at a site distal to the catalytic site. Yet, the UbV inhibits the essential cleavage activities of the protease in vitro and in cells, and it reduces viral replication in cell culture by almost five orders of magnitude.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Ubiquitin variants potently inhibit SARS-CoV-2 PLpro and viral replication via a novel site distal to the protease active site
- Date Crossref
- 22/12/2022
- Éditeur
- Public Library of Science (PLoS)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Roslin Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Leiden University Medical Center pays non établi dans la noticeOrganisme public
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University of Edinburgh The Roslin Institute pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Waterloo pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Manitoba Department of Microbiology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Washington University in St. Louis pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Leiden University Center of Infectious Diseases (LU-CID) Department of Medical Microbiology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Pharmacy pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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The Anvil Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Washington University School of Medicine Department of Pathology and Immunology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Roslin Institute, Leiden University Medical Center et The Roslin Institute — University of Edinburgh, avec 7 autres affiliations.
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