Replication collisions induced by de-repressed S-phase transcription are connected with malignant transformation of adult stem cells
Rattachement africain : de. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Transcription replication collisions (TRCs) constitute a major intrinsic source of genome instability but conclusive evidence for a causal role of TRCs in tumor initiation is missing. We discover that lack of the H4K20-dimethyltransferase KMT5B (also known as SUV4-20H1) in muscle stem cells de-represses S-phase transcription by increasing H4K20me1 levels, which induces TRCs and aberrant R-loops in oncogenic genes. The resulting replication stress and aberrant mitosis activate ATR-RPA32-P53 signaling, promoting cellular senescence, which turns into rapid rhabdomyosarcoma formation when p53 is absent. Inhibition of S-phase transcription ameliorates TRCs and formation of R-loops in Kmt5b-deficient MuSCs, validating the crucial role of H4K20me1-dependent, tightly controlled S-phase transcription for preventing collision errors. Low KMT5B expression is prevalent in human sarcomas and associated with tumor recurrence, suggesting a common function of KMT5B in sarcoma formation. The study uncovers decisive functions of KMT5B for maintaining genome stability by repressing S-phase transcription via control of H4K20me1 levels.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Replication collisions induced by de-repressed S-phase transcription are connected with malignant transformation of adult stem cells
- Date Crossref
- 14/11/2022
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Max Planck Institute for Heart and Lung Research Department of Cardiac Development and Remodeling pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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German Centre for Cardiovascular Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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German Center for Lung Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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German Center for Cardiovascular Research (DZHK) pays non établi dans la noticeInstitution
Department of Cardiac Development and Remodeling — Max Planck Institute for Heart and Lung Research, German Centre for Cardiovascular Research et German Center for Lung Research, avec 1 autre affiliation.
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