Targeting Ca2+ and Mitochondrial Homeostasis by Antipsychotic Thioridazine in Leukemia Cells
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Le résumé fourni par la source
Mitochondria have pivotal roles in cellular physiology including energy metabolism, reactive oxygen species production, Ca2+ homeostasis, and apoptosis. Altered mitochondrial morphology and function is a common feature of cancer cells and the regulation of mitochondrial homeostasis has been identified as a key to the response to chemotherapeutic agents in human leukemias. Here, we explore the mechanistic aspects of cytotoxicity produced by thioridazine (TR), an antipsychotic drug that has been investigated for its anticancer potential in human leukemia cellular models. TR exerts selective cytotoxicity against human leukemia cells in vitro. A PCR array provided a general view of the expression of genes involved in cell death pathways. TR immediately produced a pulse of cytosolic Ca2+, followed by mitochondrial uptake, resulting in mitochondrial permeabilization, caspase 9/3 activation, endoplasmic reticulum stress, and apoptosis. Ca2+ chelators, thiol reducer dithiothreitol, or CHOP knockdown prevented TR-induced cell death. TR also exhibited potent cytotoxicity against BCL-2/BCL-xL-overexpressing leukemia cells. Additionally, previous studies have shown that TR exhibits potent antitumor activity in vivo in different solid tumor models. These findings show that TR induces a Ca2+-mediated apoptosis with involvement of mitochondrial permeabilization and ER stress in leukemia and it emphasizes the pharmacological potential of TR as an adjuvant in antitumor chemotherapy.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Targeting Ca2+ and Mitochondrial Homeostasis by Antipsychotic Thioridazine in Leukemia Cells
- Date Crossref
- 23/09/2022
- Éditeur
- MDPI AG
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Scripps Research Institute Department of Molecular Medicine pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Universidade Federal do ABC pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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ID Genomics (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Universidade Federal de São Paulo pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universidade de São Paulo pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universidade de Mogi das Cruzes pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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La Jolla Institute for Immunology pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Federal University of ABC Center for Natural and Human Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Bluestar Genomics pays non établi dans la noticeInstitution
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Federal University of São Paulo Department of Pharmacology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Mogi das Cruzes Interdisciplinary Center of Biochemistry Investigation pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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La Jolla Institute for Allergy and Immunology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Department of Molecular Medicine — Scripps Research Institute, Universidade Federal do ABC et ID Genomics (United States), avec 9 autres affiliations.
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