Phenotypic drug screen uncovers the metabolic GCH1/BH4 pathway as key regulator of EGFR/KRAS-mediated neuropathic pain and lung cancer
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Le résumé fourni par la source
Increased tetrahydrobiopterin (BH4) generated in injured sensory neurons contributes to increased pain sensitivity and its persistence. GTP cyclohydrolase 1 (GCH1) is the rate-limiting enzyme in the de novo BH4 synthetic pathway, and human single-nucleotide polymorphism studies, together with mouse genetic modeling, have demonstrated that decreased GCH1 leads to both reduced BH4 and pain. However, little is known about the regulation of Gch1 expression upon nerve injury and whether this could be modulated as an analgesic therapeutic intervention. We performed a phenotypic screen using about 1000 bioactive compounds, many of which are target-annotated FDA-approved drugs, for their effect on regulating Gch1 expression in rodent injured dorsal root ganglion neurons. From this approach, we uncovered relevant pathways that regulate Gch1 expression in sensory neurons. We report that EGFR/KRAS signaling triggers increased Gch1 expression and contributes to neuropathic pain; conversely, inhibiting EGFR suppressed GCH1 and BH4 and exerted analgesic effects, suggesting a molecular link between EGFR/KRAS and pain perception. We also show that GCH1/BH4 acts downstream of KRAS to drive lung cancer, identifying a potentially druggable pathway. Our screen shows that pharmacologic modulation of GCH1 expression and BH4 could be used to develop pharmacological treatments to alleviate pain and identified a critical role for EGFR-regulated GCH1/BH4 expression in neuropathic pain and cancer in rodents.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Phenotypic drug screen uncovers the metabolic GCH1/BH4 pathway as key regulator of EGFR/KRAS-mediated neuropathic pain and lung cancer
- Date Crossref
- 31/08/2022
- Éditeur
- American Association for the Advancement of Science (AAAS)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Institute of Molecular Biotechnology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Boston Children's Hospital FM Kirby Neurobiology Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Harvard University Department of Stem Cell and Regenerative Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Research Institute of Molecular Pathology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Johns Hopkins University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Johns Hopkins Medicine pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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John Radcliffe Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Universidade Federal de Santa Catarina Departamento de Bioquímica pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Harvard Stem Cell Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of British Columbia pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Department of Neurobiology pays non établi dans la noticeInstitution
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Johns Hopkins School of Medicine Departments of Neurosurgery and Neuroscience pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Institute of Molecular Biotechnology, FM Kirby Neurobiology Center — Boston Children's Hospital et Department of Stem Cell and Regenerative Biology — Harvard University, avec 9 autres affiliations.
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