Relieving DYRK1A repression of MKL1 confers an adult-like phenotype to human infantile megakaryocytes
Rattachement africain : us, fr, jp, cn. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Infantile (fetal and neonatal) megakaryocytes (Mks) have a distinct phenotype consisting of hyperproliferation, limited morphogenesis, and low platelet production capacity. These properties contribute to clinical problems that include thrombocytopenia in neonates, delayed platelet engraftment in recipients of cord blood stem cell transplants, and inefficient ex vivo platelet production from pluripotent stem cell-derived Mks. The infantile phenotype results from deficiency of the actin-regulated coactivator, MKL1, which programs cytoskeletal changes driving morphogenesis. As a strategy to complement this molecular defect, we screened pathways with the potential to affect MKL1 function and found that DYRK1A inhibition dramatically enhanced Mk morphogenesis in vitro and in vivo. Dyrk1 inhibitors rescued enlargement, polyploidization, and thrombopoiesis in human neonatal Mks. Mks derived from induced pluripotent stem cells responded in a similar manner. Progenitors undergoing Dyrk1 inhibition demonstrated filamentous actin assembly, MKL1 nuclear translocation, and modulation of MKL1 target genes. Loss-of-function studies confirmed MKL1 involvement in this morphogenetic pathway. Expression of Ablim2, a stabilizer of filamentous actin, increased with Dyrk1 inhibition, and Ablim2 knockdown abrogated the actin, MKL1, and morphogenetic responses to Dyrk1 inhibition. These results delineate a pharmacologically tractable morphogenetic pathway whose manipulation may alleviate clinical problems associated with the limited thrombopoietic capacity of infantile Mks.
Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.
Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Relieving DYRK1A repression of MKL1 confers an adult-like phenotype to human infantile megakaryocytes
- Date Crossref
- 03/10/2022
- Éditeur
- American Society for Clinical Investigation
- Type
- journal-article
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
-
University of Virginia Department of Pathology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Icahn School of Medicine at Mount Sinai Tisch Cancer Institute pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Centre National de la Recherche Scientifique pays non établi dans la noticeOrganisme public
-
Normandie Université pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Université de Rouen Normandie pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Institut National des Sciences Appliquées Rouen Normandie pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
University of Tennessee Health Science Center pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Memphis Health Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
-
Kyoto University Center for iPS Cell Research and Application pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Children's Hospital of Philadelphia pays non établi dans la noticeOrganisme public
-
Zhengzhou University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Henan Academy of Sciences pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Department of Pathology — University of Virginia, Tisch Cancer Institute — Icahn School of Medicine at Mount Sinai et Centre National de la Recherche Scientifique, avec 9 autres affiliations.
Une affiliation ne permet pas de déduire la nationalité d’un auteur.