ADAR1 averts fatal type I interferon induction by ZBP1
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Abstract Mutations of the ADAR1 gene encoding an RNA deaminase cause severe diseases associated with chronic activation of type I interferon (IFN) responses, including Aicardi–Goutières syndrome and bilateral striatal necrosis 1–3 . The IFN-inducible p150 isoform of ADAR1 contains a Zα domain that recognizes RNA with an alternative left-handed double-helix structure, termed Z-RNA 4,5 . Hemizygous ADAR1 mutations in the Zα domain cause type I IFN-mediated pathologies in humans 2,3 and mice 6–8 ; however, it remains unclear how the interaction of ADAR1 with Z-RNA prevents IFN activation. Here we show that Z-DNA-binding protein 1 (ZBP1), the only other protein in mammals known to harbour Zα domains 9 , promotes type I IFN activation and fatal pathology in mice with impaired ADAR1 function. ZBP1 deficiency or mutation of its Zα domains reduced the expression of IFN-stimulated genes and largely prevented early postnatal lethality in mice with hemizygous expression of ADAR1 with mutated Zα domain ( Adar1 mZα /– mice). Adar1 mZα /– mice showed upregulation and impaired editing of endogenous retroelement-derived complementary RNA reads, which represent a likely source of Z-RNAs activating ZBP1. Notably, ZBP1 promoted IFN activation and severe pathology in Adar1 mZα /– mice in a manner independent of RIPK1, RIPK3, MLKL-mediated necroptosis and caspase-8-dependent apoptosis, suggesting a novel mechanism of action. Thus, ADAR1 prevents endogenous Z-RNA-dependent activation of pathogenic type I IFN responses by ZBP1, suggesting that ZBP1 could contribute to type I interferonopathies caused by ADAR1 mutations.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- ADAR1 averts fatal type I interferon induction by ZBP1
- Date Crossref
- 20/07/2022
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Cologne Cologne Excellence Cluster on Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases (CECAD) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Cologne Excellence Cluster on Cellular Stress Responses in Aging Associated Diseases pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University Hospital Cologne In Vivo Research Facility pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Freiburg Centre for NeuroModulation (NeuroModBasics) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Medical Center Freiburg pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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MRC Biostatistics Unit pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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The Francis Crick Institute Retroviral Immunology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Imperial College London Department of Infectious Disease pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Medical Faculty and University Hospital of Cologne Institute for Pathology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Faculty of Medicine Institute of Surgical Pathology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Bioinformatics and Biostatistics STP pays non établi dans la noticeInstitution
Cologne Excellence Cluster on Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases (CECAD) — University of Cologne, Cologne Excellence Cluster on Cellular Stress Responses in Aging Associated Diseases et In Vivo Research Facility — University Hospital Cologne, avec 8 autres affiliations.
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