Multi-ancestry GWAS deciphers genetic architecture of abdominal aortic aneurysm and highlights PCSK9 as a therapeutic target
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Le résumé fourni par la source
Summary Abdominal aortic aneurysm (AAA) is a common disease with significant heritability. In this study, we performed a genome-wide association meta-analysis from 14 discovery cohorts and uncovered 144 independent associations, including 97 previously unreported loci. A polygenic risk score derived from meta-analysis was able to explain AAA beyond clinical risk factors. Genes at AAA risk loci indicate involvement of lipid metabolism, vascular development and remodeling, extracellular matrix dysregulation and inflammation as key mechanisms in the pathogenesis of AAA. We further integrated functional data to elucidate expression of genes associated with AAA. These genes also indicate crossover between the development of AAA and other monogenic aortopathies, particularly via TGF-β signaling pathways. Motivated by the strong evidence for the role of lipid levels in AAA by PheWAS, we identified therapeutic opportunities using Mendelian Randomization and, in pre-clinical studies, we demonstrated that PCSK9 inhibition in mice prevented the development of AAA.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Multi-ancestry GWAS deciphers genetic architecture of abdominal aortic aneurysm and highlights <i>PCSK9</i> as a therapeutic target
- Date Crossref
- 29/05/2022
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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University of Michigan Department of Internal Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Yale University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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VA Palo Alto Health Care System pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Stanford University Department of Surgery pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Pennsylvania Department of Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Cardiovascular Institute of the South pays non établi dans la noticeInstitution
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Stanford Cardiovascular Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Leicester Department of Cardiovascular Sciences and NIHR Leicester Biomedical Research Centre pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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NIHR Leicester Cardiovascular Biomedical Research Unit pays non établi dans la noticeOrganisme public
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NIHR Leicester Biomedical Research Centre pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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UK Dementia Research Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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MRC Centre for Environment and Health pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Department of Internal Medicine — University of Michigan, Yale University et VA Palo Alto Health Care System, avec 9 autres affiliations.
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