EMT, Stemness, and Drug Resistance in Biological Context: A 3D Tumor Tissue/In Silico Platform for Analysis of Combinatorial Treatment in NSCLC with Aggressive KRAS-Biomarker Signatures
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Le résumé fourni par la source
Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) is discussed to be centrally involved in invasion, stemness, and drug resistance. Experimental models to evaluate this process in its biological complexity are limited. To shed light on EMT impact and test drug response more reliably, we use a lung tumor test system based on a decellularized intestinal matrix showing more in vivo-like proliferation levels and enhanced expression of clinical markers and carcinogenesis-related genes. In our models, we found evidence for a correlation of EMT with drug resistance in primary and secondary resistant cells harboring KRASG12C or EGFR mutations, which was simulated in silico based on an optimized signaling network topology. Notably, drug resistance did not correlate with EMT status in KRAS-mutated patient-derived xenograft (PDX) cell lines, and drug efficacy was not affected by EMT induction via TGF-β. To investigate further determinants of drug response, we tested several drugs in combination with a KRASG12C inhibitor in KRASG12C mutant HCC44 models, which, besides EMT, display mutations in P53, LKB1, KEAP1, and high c-MYC expression. We identified an aurora-kinase A (AURKA) inhibitor as the most promising candidate. In our network, AURKA is a centrally linked hub to EMT, proliferation, apoptosis, LKB1, and c-MYC. This exemplifies our systemic analysis approach for clinical translation of biomarker signatures.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- EMT, Stemness, and Drug Resistance in Biological Context: A 3D Tumor Tissue/In Silico Platform for Analysis of Combinatorial Treatment in NSCLC with Aggressive KRAS-Biomarker Signatures
- Date Crossref
- 27/04/2022
- Éditeur
- MDPI AG
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Universitätsklinikum Würzburg pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Würzburg Department of Bioinformatics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Klinikum Würzburg Mitte pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Comprehensive Cancer Center Mainfranken pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University Hospital Magdeburg pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Charles River Laboratories (Germany) pays non établi dans la noticeEntreprise
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European Molecular Biology Laboratory pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Fraunhofer Institute for Silicate Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University Hospital Würzburg Chair of Tissue Engineering and Regenerative Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Department of Thoracic Surgery pays non établi dans la noticeInstitution
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University Medicine Magdeburg Department of Thoracic Surgery pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Charles River Discovery Research Services Germany GmbH pays non établi dans la noticeEntreprise
Universitätsklinikum Würzburg, Department of Bioinformatics — University of Würzburg et Klinikum Würzburg Mitte, avec 9 autres affiliations.
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